Kérem ismertesse a pályamunkájának alaptéziseit, kutatásainak eredményeit, amellyel a kutatói díjat elnyerte.
Tudományos munkámat a Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskolájában kezdtem, kutatási témám a genetikai faktorok diabétesz patogenezisben betöltött szerepének vizsgálata volt, melyhez a klinikai és laboratóriumi hátteret részben az I. sz. Gyermekgyógyászati, részben a III. sz. Belgyógyászati Klinika biztosította.
Kutatásaink legfontosabb eredménye, hogy európai származású egyénekre vonatkozóan bizonyítottuk, hogy a 2-es típusú diabétesz legjelentősebb genetikai faktora, az inzulinszekréciót közvetlenül a bétasejteken keresztül befolyásoló TCF7L2 gén variánsa populáció-független módon hajlamosít felnőttkori látens autoimmun diabétesz (LADA) kialakulására is. Ez azért különösen érdekes, mert a LADA-t az autoimmun eredetű 1-es típusú cukorbetegség késői kezdetű és lassú progressziójú alcsoportjának tartják. Vizsgálataink azonban azt igazolták, hogy a betegség genetikai háttere átfedést mutat mind az 1-es, mind a 2-es típusú diabétesz genetikai faktoraival, azaz a kórkép kialakulásában autoimmun és nem-autoimmun folyamatok is szerepet játszanak. Kimutattuk továbbá, hogy a TCF7L2 gén betegségre hajlamosító T-alléljének előfordulása Európában észak-déli irányban nő az egészségesek és a betegek között egyaránt. Mivel az autoimmun eredetű diabétesz incidenciája dél felé haladva csökken, eredményünk alapján felmerül, hogy a déli területeken a nem-autoimmun mechanizmusok szerepe nagyobb a LADA betegség patogenezisében. Rámutattunk arra is, hogy a TCF7L2 gén diabetogén hatásában egy erős fenotípus-genotípus interakció érvényesül, azaz a kóros génvariáns csak a nem-túlsúlyos egyénekben növeli a felnőttkori látens autoimmun diabétesz kialakulásának kockázatát.
Emellett Magyarországon elsőként részletesen feltérképeztük az 1-es típusú, a 2-es típusú és a felnőttkori látens autoimmun diabétesz genetikai hátterét, felmértük számos gén (pl. a HLA, a PTPN22, az inzulingén, a TCF7L2, a PPARG és a CDKN2A/2B) diabéteszre hajlamosító hatását, a génhatások erősségének az egyes diabétesz típusok közötti, ill. az európai népcsoportokon belüli heterogenitását és a hajlamosító génvariánsok klinikai képpel való kapcsolatát.
Évtizedek óta kutatják az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásának genetikai hátterét. Közelebb jutottunk-e a diabétesz ezen formájának megelőzéséhez?
Az utóbbi években - a teljes genom SNP (egypontos nukleotid polimorfizmus) tipizálási technikák nagy mintaszetten való alkalmazásával - a HLA mint fő genetikai determináns mellett negyvennél is több génlókuszról bizonyították, hogy befolyásolja az 1-es típusú diabétesz iránti hajlamot, és ezen minor és major genetikai faktorok patogenezisben betöltött szerepéről is nagyon sok új ismeretet szereztünk.
Bár az 1-es típusú diabétesz kialakulása ma még nem előzhető meg, a genetikai háttér feltérképezésével egyre újabb és remélhetőleg eredményesebb prevenciós stratégiák alkalmazására nyílik lehetőség. A primer és a szekunder prevenció szintjén több próbálkozás is van, az előbbit a nagy genetikai rizikót hordozó egyéneknél, míg az utóbbit a nagy genetikai rizikójú és diabétesz-specifikus autoantitestekre pozitív személyeknél (tehát a prediabétesz stádiumaiban) használják. Jelenleg, a betegség kialakulásában vélhetően szerepet játszó környezeti faktorokat befolyásoló prevenciós stratégiák jöhetnek szóba, idetartozik a korai csecsemőtáplálás módosítása, a „feltételezett diabetogén" enterovírus-törzsek elleni vakcináció és a D-vitamin pótlása is.
Itt kell megemlíteni az epigenetikát is mint az 1-es típusú diabétesz feltörekvő kutatási területét. Az epigenetikai hatások (pl. DNS metiláció, hiszton módosulás, mikroRNS) olyan nukleotidszekvencia-módosulás nélküli génfunkció-változások, amelyek magyarázatot jelenthetnek a genetikai hajlam és a környezeti fatorok bonyolult kapcsolatára. Mindemellett segíthetnek új környezeti hatások felismerésében is, hiszen ha egy betegség hátterében jelentős epigenetikai módosulást sikerül bizonyítani, akkor a változások időzítése rávilágíthat a kockázati tényező eredetére (pl. a már születéskor kimutatható epigenetikai variációk intrauterin hatásra utalnak).
A hypoglykaemia kérdéskörét nagy érdeklődés kíséri az elmúlt években, elsősorban a 2-es típusú cukorbetegeknél tapasztalt kardiovaszkuláris kockázat növekedés miatt. 1-es típusú cukorbetegekben ugyanazon mechanizmusokkal ill. következményekkel kell számolni a súlyos vércukoresések kapcsán?
Valóban, 2-es típusú diabéteszben egyre több bizonyíték támasztja alá a nagy vércukor-ingadozások és a krónikus mikro- illetve makrovaszkuláris szövődmények kialakulása, valamint a kardiovaszkuláris mortalitás közötti kapcsolatot. Ez a hatás független a HbA1c értéktől és úgy tűnik, hogy a posztprandiális vércukorcsúcsoknak elsősorban a hosszú távú kardiovaszkuláris komplikációk kialakulásában, míg a hypoglykaemiának a fokozott kardiovaszkuláris eredetű mortalitásban van szerepe. Ezért ma már 2-es típusú diabéteszben a kezelési irányelvek nemcsak a HbA1c céltartomány elérését, hanem a nagy vércukor-ingadozások elkerülésének fontosságát is hangsúlyozzák.
Ugyanakkor 1-es típusú diabéteszben nem ilyen egyértelmű a helyzet, az eddig elvégzett, nem túl nagyszámú vizsgálat eredménye ellentmondásos. Míg több 2-es típusú diabéteszre vonatkozó vizsgálat igazolta, hogy a hyperglykaemia, különösen az étkezés utáni glükózkiugrások stimulálják az oxidatív stresszt, a magas glikémiás variabilitás pedig jobban károsítja az endothelfunkciót, mint a stabil hyperglykaemia, 1-es típusú diabéteszes betegekben ezeket az eredményeket nem tudták megerősíteni. Bár két tanulmányban is felmerült, hogy a jelentős vércukor-ingadozás hosszú távon elősegítheti a mikrovaszkuláris szövődmények közül a neuropathia és a nephropathia létrejöttét, a vizsgálatok többsége nem igazolta a glükóz-variabilitás pozitív prediktív értékét a krónikus szövődmények kialakulása tekintetében. A jelenlegi eredmények arra utalnak, hogy 1-es típusú cukorbetegségben a vércukorértékek átlaga és nem a glikémiás fluktuáció a meghatározó, azaz a HbA1c érték a megfelelő előrejelzője a diabéteszes komplikációk kialakulásának. 1-es típusú diabéteszben azonban további vizsgálatok szükségesek annak megállapítására, hogy a megfelelő HbA1c szint elérése mellett jelent-e további előnyt a glükóz-variabilitás csökkentése. Ugyanakkor 1-es típusú diabéteszben is bizonyított, hogy a hypoglykaemia szívritmuszavarra hajlamosít, és valószínűleg meghatározó szerepe van az éjszakai hirtelen halál („dead in bed" syndroma) kialakulásában.
Melyek azok a biológiai faktorok, melyek szerepet játszanak a vércukor variabilitásban?
A glikémiás variabilitás vizsgálata új és forrongó terület a diabétesz-kutatásban. A nagy vércukor-ingadozások klinikai jelentőségét nem látjuk tisztán, a hosszú távú hatásokra vonatkozóan gyűlnek az adatok, bár ma még abban sincs konszenzus, hogy a glikémiás fluktuációt pontosan mely paraméterrel és mennyi ideig kell mérni. A bizonytalanság legfőbb oka, hogy korábban a vércukor-ingadozásokat döntően egy napi kapilláris önellenőrzési vagy vénás laboratóriumi vércukorprofilok alapján becsülték. A folyamatos szövetközti glükózmonitorizálás (CGM) bevezetésével azonban akár 6 napon keresztül, 5 percenként, azaz naponta 288 alkalommal végezhetünk méréseket, ami egyedülálló lehetőséget teremt a korábbinál sokkal pontosabb számítások elvégzésére. Azt a klinikai tapasztalat is alátámasztja, hogy a vércukorszintek ingadozása nagy egyének közötti különbségeket és időről-időre ugyanazon személy esetén is jelentős eltéréseket mutathat. Arra vonatkozólag azonban csak nagyon kisszámú adat áll rendelkezésünkre, hogy ezeknek az inter- és intraperszonális különbségeknek a hátterében milyen biológiai (esetleg genetikai?), pszichológiai, szociális vagy környezeti tényezők állhatnak. Míg a HbA1c érték és a beteg életkora, neme, inzulinkezelési típusa, BMI értéke, szociális körülménye és diabéteszre pozitív család anamnézise között szignifikáns az összefüggés, addig a glikémiás variabilitás tekintetében csak a reziduális bétasejt-funkcióval bizonyított a kapcsolat.
Miben segítettek a témavezetők?Mindkét témavezetőmnek, Madácsy László professzor úrnak és Hosszúfalusi Nóra tanárnőnek is nagyon hálás vagyok azért a szakmai támogatásért és folyamatos biztatásért, amellyel munkámat mindvégig rendületlenül segítették. Tudományos ötleteik és szakmai tapasztalatuk több nehéz helyzeten átsegítettek. Külön köszönettel tartozom Pánczél Pál tanár úrnak, aki áldozatos munkával egy hatalmas betegadatbázist hozott létre, biztos klinikai alapot teremtve ezzel a kutatáshoz, amit ő anyagilag is folyamatosan támogatott.
Az idei másik díjazott Assal Professzor volt, akinek a páciens edukációban játszott úttörő munkásságát ismerték el Brüsszelben. Ismerte korábbról is Assal Professzor Urat?
Természetesen a publikációi révén ismertem Assal professzor úr munkásságát, de személyesen csak Brüsszelben találkoztam vele először, ahol egy nagyon kedves, igen nagy tapasztalatú, mégis végtelenül szerény embert ismertem meg, aki egész életében a cukorbetegek életének jobbá tételéért dolgozott. Az orvosok és nővérek számára edukációs tréningeket és diabetológiai iskolákat szervezett, míg a diabéteszes embereknek kreatív programokat, színházat és a festőműhelyt hozott létre, hogy a művészet erejével is segítse önmaguk elfogadását, életük kiteljesítését. Csodálom kitartását, töretlen munkakedvét és hihetetlen humorát, melyek révén mindannyiunk számára példakép lehet.
A hírekből ismert, hogy a díjjal járó, karitatív célra adományozott 10.000 Euros összeget a további kutatásaira és a cukorbetegek támogatására kívánja felhasználni a III. számú Belgyógyászati Klinika alapítványán keresztül. Folytatja eddigi kutatásait vagy a diabétesz más, eddig még nem vizsgált területeire fókuszál?
Jelenlegi vizsgálataink középpontjában a glikémiás variabilitást befolyásoló faktorok minél teljesebb feltérképezése áll. Ugyanakkor ezt kiegészítve mindenképpen szeretném a genetikai kutatásokat is folytatni, hiszen ez a terület érdekel a legjobban.
Mit jelent a cukorbetegek támogatása közvetlenül?
Terveink szerint a rászoruló betegeinknek szeretnénk segítséget nyújtani olyan eszközök megvásárlásában (pl. CGMS szenzor, vércukormérő, ujjszúró), amik közvetlenül segítik őket a jobb anyagcserekontroll elérésében.
A tudományos munkásságon túl hogyan telnek hétköznapjai?
A kutatás mellett jelenleg több helyen is dolgozok belgyógyász, diabetológus szakorvosként. A maradék szabadidőmet főként a családommal töltöm, mert ők jelentik számomra a biztos érzelmi hátteret, a folyamatos lelki feltöltődést.
A hazai diabetológiának is nagy elismerést szerzett ezzel a díjjal Európában és a világban is. Szívből gratulálunk és további - sikerekben, tudományos, szakmai megbecsülésben és elismerésekben bővelkedő - éveket kívánunk a MDT valamennyi tagja nevében!
A Magyar Diabetes Társaság Web-szerkesztősége nevébenDr. Földesi Irén