Troglitazon: egy új típusú orális antidiabeticum család, a glitazonok tagja
„A troglitazon az orális antidiabetikus kezelés új, az eddigiektöl eltérö lehetőségét képezi. Az állatkísérletes és az ismertté vált humán tapasztalatok alapján milyen esetekben kerülhet sor alkalmazására, mik az előnyei és esetleges hátrányai a már használt orális készítményekkel szemben? Várható-e közeli hazai bevezetése? Alkalmazható-e már kialakult szövődmények esetén is, ismertek-e a készítmény cardiovascularis hatásai?"
Dr. Gerencsér Zsolt
Felfedezése
Mintegy két évtizeddel ezelőtt ismerték fel, hogy a tetrametilpiperidin-származékok eröteljes védő hatást gyakorolnak a műanyagok fotodegradációjával szemben. Ennek a megfigyelésnek az eredményeként született meg alfa-tokoferol szubsztitúcióval a troglitazon, mint terápiás antioxidáns vegyület.1
Hatásai
1. Szénhidrátanyagcsere
Javítja az inzulinrezisztenciát anélkül, hogy az inzulinszekréciót fokozná, valamint kisebb mértékben csökkenti a máj glukóztermelését.2 Ezen hatások következtében csökken az éhomi és postprandialis hyperglykaemia, a HbA1c értéke, valamint mérséklödik az éhomi és postprandialis inzulinszint elhízott 2-es típusú diabeteses betegekben 12 hetes troglitazon kezelést követően.2-5
Az inzulin stimulálta glukózfelvétel a perifériás szövetekben javul, a szer, mintegy inzulin „sensitizer"-ként viselkedik, azaz az inzulin-receptor érzékenységét ligandjával szemben fokozza.
Az inzulinrezisztencia csökkenésével párhuzamosan 2-es típusú cukorbetegekben a basalis C-peptid szint csökken 3 hónapos troglitazon kezelés hatására.6 Más vizsgálatok 16 hetes adás során igazolták, hogy a troglitazon nemcsak az éhomi inzulin, hanem a proinzulin szintjét is jelentősen mérsékli.4 Ezen utóbbi igen jelentős a proinzulin cardiovascularis szövődmények kialakulásában betöltött szerepe miatt.
2. Zsíranyagcsere
Tartós troglitazon terápia jelentősen csökkenti a serum cholesterin, triglycerid, emeli a HDL-cholesterin szintet, valamint mérsékli a VLDL termelődést a májban.2,6 Csökkenti az LDL oxidációját, javítja továbbá az inzulinérzékeny lipoprotein-lipase aktivitását.2 Nem befolyásolja ugyanakkor az LDL/HDL hányados értékét és a testsúlyt.
3. Cardiovascularis rendszer
Troglitazon terápia csökkenti a systolés és diastolés vérnyomás és az artériás középnyomás értékét egészséges elhízott egyénekben, valamint romlott glukóztolerancia esetén.2,7 Állatkísérletes adatok arra utaltak, hogy a bal kamra tömegét a farmakológiai dózisban adott troglitazon növeli.2 154 NIDDM-ben szenvedö betegen végzett vizsgálat szerint azonban 24, illetve 48 hetes troglitazon kezelés után sem nőtt a bal kamra tömege.7
A verö- és a perctérfogat-index azonban jelentősen nött, míg a diastolés vérnyomás és a perifériás ellenállás csökkent. A betegek számára kedvező perc- és verötérfogat-emelkedés minden bizonnyal a csökkent perifériás ellenállás következménye.7 Ezen hemodinamikai hatások a troglitazon proinzulin- és triglycerid-szint csökkentő, valamint a HDL-cholesterin-emelő aktivitásával együtt a cardiovascularis rizikótényezőket mérséklik és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás mutatóinak javulásához vezethetnek.7
Adagolás
100–200–400–600–800 mg/nap mennyiségben akár egyszeri, akár két-, illetve háromszori adagolással kifejti kedvező hatásait.8 Ajánlott adagja napi 200–600 mg. A steady state 1 hetes kezelés során kialakul, és a szer hatékonyságáról számos 12–16–24–48 hetes vizsgálat tanúskodik.
Kiválasztódása az epével történik. Kiürülési féléletideje 9–34 óra.
Monoterápia vagy kombináció
A troglitazon monoterápia előnyei:
– megelőzi vagy késlelteti az NIDDM fellépését
– javítja az inzulinrezisztenciával kapcsolatos elváltozásokat (PAI-I csökkenés, lipoprotein oxidáció)
– csökkenti más medikáció szükségességét (antihypertensiv, lipidcsökkentö)
– NIDDM-ben meggátolja a béta-sejt kimerülését
– nincs hypoglykaemiát okozó hatása.
Gyógyszerkombináció lehetséges:
– sulfanylureákkal
– biguanidokkal
– inzulinnal (csökkenthető az exogén inzulin mennyisége)
– alpha-glucosidase-gátlóval.
Elönyei:
– napi egyszeri dózisban is adható
– mellékhatások igen ritkák
– nem befolyásolja a testsúlyt
– nincs hypoglykaemizáló hatása
– nincs ismert gyógyszerkölcsönhatása
– májban metabolizálódik.
Mellékhatások
A betegek a troglitazon terápiát jól tolerálják, leszámítva a mintegy 4%-ban előforduló hemodilúciót, ami granulocytaszám-csökkenésben jelentkezhet, de beavatkozást nem igényel.3 Ritkán gastrointestinalis mellékhatások fordulhatnak elő.
Hatása inzulinrezisztencia esetén egészséges és rossz glukóztoleranciájú egyéneken
A troglitazon már 6–12 hetes kezelés után sem befolyásolja az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát, normalizálja a glukóztoleranciát, csökkenti a basalis és postprandialis hyperinsulinaemiát.2,9
Ezek az eredmények jó alapot szolgáltatnak ahhoz az elképzeléshez, amely a troglitazon NIDDM prevenciójában betöltött szerepét valószínűsíti.2
Hatásmechanizmusa
Bár a pontos mechanizmus még nem teljesen tisztázott, a troglitazon hatásának hátteréröl eddig azt sikerült megállapítani, hogy hatására transcriptiós változások jönnek létre. A troglitazon hatást fejt ki a steroid/thyroid hormoncsalád egy nuclearis receptor alosztályára, a perixosoma proliferator aktiválta receptorokra (PPAR), különösen ezek egy speciális alfajára, a PPAR gammára.3 Igazolták, hogy a PPAR a lipoprotein-lipase génjét regulálja, amit speciális, inzulinfüggö transcriptiós faktorok tartanak az ellenőrzésük alatt. Egy másik elképzelés szerint a PPAR a GLUT-1 és -4 glukóztranszporter gén expresszióját váltja ki anélkül, hogy az inzulin-receptor-számot vagy affinitást befolyásolná.7 Ez a hipotézis magyarázatul szolgálna a troglitazon inzulinrezisztenciát csökkentő hatására.3,10
Alkalmazásának indikációi
1. IGT-ben cardiovascularis szövődmény kivédése, NIDDM kialakulásának prevenciója.
2. Inzulinrezisztencia csökkentése NIDDM-ben
3. Cardialis mortalitás csökkentése
4. Vascularis szövődmények csökkentése
5. Inzulinrezisztenciával járó egyéb kórképekben (hypertonia, obesitas, polycystas ovarium).
Hazai forgalomba hozatal
A szer törzskönyvezési eljárás alatt áll.
IRODALOM
1. Fujita, T, Yoshioka, T: A new class of orally active antidiabetic agent, insulin action enhancer: the development of Troglitazone. In: Yamazaki, M (ed.) Medicinal Chemistry: Today and tomorrow. Blackwell Science. 1996, pp. 73-80.
2. Edelmann, SV: Troglitazone: a new and unique oral anti-diabetic agent for the treatment of type II diabetes and the insulin resistance syndrome. Clinical Diabetes 15: 60-65, 1997.
3. Petrie, J, Small M, Connell, J: Glitazones, a prospect for non-insulin-dependent diabetes. The Lancet 349: 70-71, 1997.
4. Leutenegger, M, Sacca, L, Alderton, C, Eckland, D, Lettis, S: Double-masked, placebo controlled, dose-ranging study of troglitazone 10 to 200 mg once daily in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Current Therapeutic Research 58: 1-14, 1997.
5. Kumar, S, Boulton, AJM, Beck-Nielsen, H, Berthezene, F, Muggeo, M, Persson, B, Spinas, GA, Donoghue, S, Lettis, S, Stewart-Long, P: Troglitazone, and insulin action enhancer, improves metabolic control in NIDDM patients. Diabetologia 39: 701-709, 1996.
6. Mimura K, Umeda, F, Hiramatsu, S, Taniguchi, S, Ono, Y, Nakashima, N, Koba yashi, K, Masakado, M, Sako, Y, Nawata, H: Effects of a new oral hypoglycaemic agent on metabolic abnormalities and insulin resistance in type 2 diabetes. Diabetic Medicine 11: 685-691, 1994.
7. Ghazzi, MN, Perez, JE, Antonucci, TK, Driscoll, JH, Huang, SM, Faja BW: Cardiac and glycaemic benefits of troglitazone treatment in NIDDM. Diabetes 46: 433-439, 1997.
8. Corréa, JCN, Hilsted, J, Sckland, D, Lettis, S, Starkie, M, Young, M: Investigation of twice or three times daily dose regimen of troglitazone, an insulin action enhancer, in patients with non insulin dependent diabetes mellitus. Eur J Clin Res 9: 151-165, 1997.
9. Antonucci, T, Whitcomb, R, McLain, R, Lockwood, D: Impaired glucose tolerance is normalized by treatment with the thiazol idinedione troglitazone. Diabetes Care 20: 188-193, 1997.
10. Saltiel, AR, Olefsky, JM: Thiazolidinediones in the treatment of insulin resistance and type II diabetes. Diabetes 45: 1661-1669, 1996.