Összefoglalás

A cukorbetegség késői szövődményeinek megelőzése szempontjából az a legfontosabb, hogy a vércukor értéke soha ne haladja meg a 10 mmol/l értéket és korai, felesleges antidiabetikus gyógyszeres kezeléssel ne idézzünk elö hyperinsulinaemiát. Napjainkban egyre bövül azoknak a gyógyszereknek a tárháza, amelyek segítséget jelentenek a szövődmények kialakulásának késleltetésében vagy tüneteik mérséklésében. Ilyenek egyes ACE-gátlók és kálciumantagonisták, az aminoguanidin, a benfotiamin, a bimoclomol, a trimetazidin, a magnézium és magnézium-orotát, a nagy mennyiségű E-vitamin, amelyek a vérnyomás-emelkedést, a fehérjék glikálását, a sejten belüli kálciumfelszaporodást, a magnéziumhiányt, a hypoxiás és ischaemiás károsodásokat, a szabadgyökök képződését és felszabadulását, valamint a hyperlipaemiát és a fehérjevizelést mérséklik. Ide sorolható még az antidiabetikus hatású acarbose a diabeteses idegelváltozásokat is javító hatása miatt.

Kulcsszavak: cukorbetegség, késői szövődmények, kezelés, újabb gyógyszerek

Summary

To avoid the development of diabetic late complications, the most important is that blood glucose never exceed the 10 mmol/l level and the antidiabetic treatment does not induce hyperinsulinaemia. Nowadays, the treasury of drugs grows also step by step, which drugs help us to avoid or delay the development of diabetic late complications and to reduce their symptoms. These drugs are certain ACE-inhibitors and calcium antagonists, aminoguanidine, benfotiamine, bimoclomol, trimetazidine, magnesium and magnesium-orotate, large amounts of vitamin-E, reducing the hypertension, inhibiting the protein glycation, intracellular calcium overload or synthesis and the release of free radicals or treating the depletion of magnesium, the hypoxic and ischaemic injuries, the alterations of lipid metabolism or the albuminuria. Furthermore, the antidiabetic drug acarbose reduces the signs of diabetic neuropathy, too.

Key words: diabetes, late complications, treatment, new drugs

A cukorbetegség szövődményeinek gyógyszeres kezelésében egyre nagyobb jelentőséget tulajdonítanak a vérnyomás-emelkedést, a fehérjék glikálását, a sejten belüli kalciumfelszaporodást, a magnéziumhiányt, a hypoxiás és ischaemiás szívizom-károsodásokat, a diabeteses idegelváltozásokat, a szabadgyökök képződését és felszabadulását, a hyperlipaemiát és a fehérjevizelést mérséklő vegyületeknek. Az alábbiakban ezeket a folyamatokat befolyásoló újabb vegyületeket és gyógyszereket tekintjük át. A szövegben a hazánkban törzskönyvezett készítmények nemzetközi nevük mellett gyári nevükön is, és a gyártó megjelölésével szerepelnek. A nem törzskönyvezett gyógyszereket azonban csak nemzetközi nevükön említjük.

A vérnyomás-emelkedést mérséklő vegyületek

Napjainkban egyre világosabban látjuk, hogy a tartós vérnyomás-emelkedés központi szerepet játszik a cukorbetegség késői szövődményeinek, a vese-, szív- és érrendszeri elváltozásoknak a kialakulásában. Így tartósan magas vérnyomás esetén átrendeződik mind a kis (resistentia), mind a nagy (conductiv) vivöerek és a szívizomzat szerkezete. Ez az átalakulás nem tekinthető csupán alkalmazkodási reakciónak, hanem egyik tényezője a megemelkedett vérnyomás fennmaradásának, a koszorúér-betegség és szívelégtelenség kialakulásának, valamint szerepet játszik a hirtelen halál kockázatában is.1

Az antihypertensiv gyógyszerek sorában egyre elökelőbb helyet foglalnak el az ACE-gátlók (angiotensin converting enzyme inhibitors) és a kálciumantagonisták, mivel tartós vérnyomáscsökkentő hatásuk mellett jótékonyan befolyásolják az egyéb szövődményeket is. A legújabb ACE-gátlók, mint az enalapril (Ednyt® – Richter Gedeon Rt –, Enap® – KRKA –, Renitec® – MSD –, Co–Renitec® – MSD), eilazepril, fosinopril, lisinopril (Lisopress® – Richter Gedeon Rt –, Privinil® – MSD), perindopril (Coverex® – EGIS) például, reggel adva, 24 órán át tartósan mérséklik a magas vérnyomást2 és közvetlen, kedvező hatásuk van mind a vizelet-fehérjeürítésre, mind a glomerulus filtráció-csökkenésre.3 Hatásuk sokkal kifejezettebb, mint a kálciumantagonistáké.4 A perindopril pedig még a magasvérnyomás következményeként kialakuló szerkezeti változások visszarendeződését is elősegíti a szívben5 és az érrendszerben.6,7

A legújabb kálciumantagonisták, mint az amlodipin (Norvasc® – Pfizer), isradipin (Lomir® – Novartis), nicardipin (Lincil® – Prodes), nisoldipin (Baymycard® – Bayer), nitrendipin (Baypress® – Bayer –, Unipres® – KRKA) az újabb ACE-gátlókhoz hasonló, tartós vérnyomáscsökkentő hatásuk mellett mérséklik még az esetleges ischaemiás rosszullétek számát és intenzitását is.8 A nisoldipin pedig egyá1talán nem befolyásolja a szénhidrát-, illetve zsíranyagcsere zavarát,9 és a vérlemezkék összecsapódási készségét is csak legfeljebb 24 órán át fokozza.10

Az újabb cardioselectiv béta-blokkoló vegyületeknek nincsen már káros hatása az anyagcserére és nem fedik el a hirtelen vércukorcsökkenés okozta tüneteket. A DIGAMI vizsgálat pedig kimutatta, hogy szívizominfarctust szenvedett cukorbetegek késöi halálozását még az ACE-gátlókkal történő kezelésnél is jobban csökkentik.11 Ez a hatása feltehetően annak következménye, hogy mérséklik az oxigénigényes szabadzsírsavak égését a szívizomban és csökkentik az autonom neuropathia következtében emelkedett szívfrekvenciát.11

Az antihypertensiv szerek új, ígéretes vegyületcsoportját az angiotensin receptor antagonisták képezik. Receptor szinten, közvetlenül bénítják a renin–angiotensin rendszert. Bénításuk fajlagosabb és hatásosabb, mint az ACE-gátlóké. Klinikai farmakológiai kipróbálás alatt álló vegyületeik az irbesartan, losartan, valsartan, candesartan és tasosartan. Közülük az irbesartan, valsartan és candesartan nem a bomlástermékek útján, hanem biotransformatio nélkül fejtik ki magasvérnyomást csökkentő hatásukat. A legjobb, 65% feletti biológiai hasznosulása az irbesartan vegyületnek van. Így ennek a legnagyobb az esélye a gyógyszerré válásra.

A fehérjék glikálását mérséklő vegyületek

A fehérjék nem enzimatikus, fokozott glikációja a tartós vércukorszint emelkedés következménye és jellemző tünete a nem kellöen egyensúlyban tartott cukorbetegségnek. A fehérjék fokozott glukózkötödése, vagyis glikációja fontos szerepet játszik több diabeteses szövődmény kialakulásában, mivel a glikáció számos fehérje biológiai működését befolyásolja.12 Így a szívfehérjék glikációja megváltoztatja a szívizomzat anyagcseréjét. A haemoglobin glikációja növeli a vörösvérsejtek merevségét, és ezáltal emeli a vér viszkozitását és csökkenti a haemoglobin oxigénszállító képességét. A szérum apolipoproteinek glikációja csökkenti az LDL-cholesterin-, és növeli a HDL-cholesterin-ürítést a bélben, és ezáltal az érrendszerre káros lipidősszetételt teremt a vérben. A szemlencsefehérjék glikációja szürkehályog-képződésre hajlamosít. A fibrinogen glikációja csökkenti annak túlélését, a fibrin glikációja pedig fokozza annak elbomlását, és ezáltal fokozódik a szervezetben a thrombosis-hajlam. A szérum albumin glikációja megváltoztatja a szervezetbe kerülő vegyületek kötödését a szérumfehérjékhez és ezáltal befolyásolhatja a már fennálló gyógyszerkölcsönhatásokat. A sejtmembránfehérjék glikációjának következményei még felderítetlenek. A diabeteses szív- és érelváltozások kialakulásában a legnagyobb jelentősége a collagen-rostok glikációjának van. A glikáció következtében megszaporodik a collagen-rostokban a keresztkötések száma, fokozódik az ér- és kamrafalak merevsége, csökken a szívkamrák diastolés telödése és ezáltal a szív teljesítöképessége.13 Munkacsoportunk14 kimutatta, hogy a keresztkötések számának növekedése és a térbeli szerkezet következményes stabilizálódása nemcsak a kamrafalak merevségének fokozódását, hanem a rostok thermostabilitásának növekedését is maga után vonja. Következésképpen a glikált rostok elbomlása másodlagos termékekké magasabb hőmérsékleten következik be, mint normálisan. A cukorbetegség megfelelő kezelésére bekövetkező, tartósan kiegyensúlyozott anyagcsere-állapot a kóros keresztkötések számának csökkenéséhez és ezáltal a thermostabilitás normalizálódásához vezet.

Az aminoguanidin meggátolja a fehérjék glikálódását15 anélkül, hogy befolyásolná a nem enzimatikus glikáció kezdeti lépéseit.16 Csökkenti a lipid-peroxidáz termelést17 és bénítja a nitrogénoxid-képzést azáltal, hogy gátolja az alkotóelemeket képző diaminoxidáz- és aldóz–reduktáz enzimek működését.18 Ezért az aminoguanidin ígéretes szer lehet a diabetes késöi szövődményeinek kezelésében,19 amennyiben bebizonyosodik, hogy nincsen számottevő toxikus hatása emberben.20

Állatkísérleti adatok szerint a fehérjék glikációját mérséklik a thiamin és származékai [pl. az allithiaminok közé tartozó benfotiamin (Milgamma®, Milgamma-N®, Benfogamma® , – Wörwag Pharma)] is, mivel csökkentik a sejteken belül a glycolysis bomlástermékeinek szintjét. Ezt azáltal érik el, hogy koenzim tulajdonságuk révén fokozzák a pyruvat és a glycer-aldehydphosphat bejutását a Krebs-ciklusba és fokozzák a pentose-phosphat shunt aktivitását.21

Legújabb vizsgálatok szerint a bimoclomol ([2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxyl]-3-pyridinecarboxymidoil-chlorid-maleat; BRLP) is képes mérsékelni, söt megakadályozni a fehérjék glikációját azáltal, hogy stress hatásra fokozza a stressprotein gén-expresszióját. A BIOREX cég most végzi a vegyület széles körű klinikai farmakológiai vizsgálatát.22

A sejten belüli kálciumfelszaporodást mérséklő vegyületek

Gyakran alakul ki kalciumtúlterhelés a sejtekben cukorbetegségben, mivel módosul a sejtek kalcium-anyagcseréjének szabályozása. Ez az elváltozás főleg az ischaemia vagy hypoxia okozta késői diabeteses szövődmények kialakulásában játszik szerepet.23

A kálciumantagonisták közül különösen a nisoldipin (Baymycard® , – Bayer) alkalmas a diabeteses ischaemiás szívelváltozások kezelésére. A nisoldipin ugyanis a nifedipintöl, verapamiltól vagy a diltiazemtöl eltéröen már olyan kis adagban is értágulatot idéz elő, amelyben a többi kálciumantagonistához hasonló, negatív inotrop hatása még nem érvényesül.24-26 Különösen érvényes ez a koszorúerekre. A koszorúér simaizomzat nyugalmi potenciáljának időtartama ugyanis a szívizomzat és a többi ér simaizomzatáéhoz képest nagyon rövid.27 A nisoldipin pedig azáltal kötödik sokkal jobban a kálciumcsatornákhoz, mint a többi kálciumantagonista vegyület, hogy kémiai szerkezetében az oldallánc sokkal zsíroldékonyabb és a szénatom elhelyezkedése aszimmetriás. E két tényező által fokozódik koszorúér-szelektivitása, különösen ischaemia fennállásakor.25 Ehhez járul még a nisoldipinnek az a tulajdonsága, hogy a többi kálciumantagonista vegyülettel szemben elektíven javítja a peroxidok okozta endothel-sérülést,28 az alulperfundált szívizomterületben a koszorúér-tágulatot, illetve csökkenti az ischaemiás területben a szívizom-összehúzódást. Ezáltal kevésbé fordul elő „stunned" myocardium és kevésbé észlelhető koszorúér „steal" hatás szívizom-ischaemiában.29,30

A magnéziumhiányt mérséklő vegyületek

A civilizált közösségek táplálkozásában nagymértékben (napi 400 mg-ról 250 mg-ra) lecsökkent a magnéziumbevitel, noha a magnézium a kálium után a második legfontosabb sejten belüli kation. Kulcsszerepet játszik számos élettani és biokémiai folyamatban, mivel több mint 300 enzim kofaktora. Ezáltal szerepet játszik az anyagcsere szinte minden területén, és szabályozni képes a sejtiontranszport folyamatokat is. A nem inzulinfüggő cukorbetegek mintegy 90%-ában mutattak ki magnéziumhiányt, feltehetően a glycosuria okozta fokozott magnéziumürítés miatt. A felismerés azért fontos, mert a magnéziumhiány szintén szerepet játszik a cukorbetegség késői szövődményeinek kialakulásában. A magnézium hiánya ugyanis fokozza a vérlemezkék összecsapódási hajlamát, a szabadgyökök és lipidperoxidok képződését, a vérzsírok – különösen a cholesterin – emelkedését, azaz az érelmeszesedés kialakulásának elősegítését, fokozza az arrhythmia-hajlamot és az angiotensin okozta érösszehúzódást. A magnézium ezenkívül endogén kálciumantagonista is, mivel gátolja a kálcium túlzott mértékű bejutását az ép és az ischaemiás szívizomsejtekbe. Kompetitív úton kiszorítja a kálciumionokat a sarcolemma kötöhelyeiröl és – miközben versenyez velük a troponin-C kötöhelyeiért – mérsékli a túlzott szívizom-összehúzódást. A magnézium kofaktoraként aktiválja a Na–K–ATPase enzim működését, ezáltal fokozza a kálcium eltávolítását a sejtekböl és védi a sejteket a kálcium elárasztástól. Fokozza továbbá az értágító nitrogénoxid felszabadulását.31 Nem-inzulin függö cukorbetegségben és egyéb inzulinrezisztens állapotokban fennálló hyperinsulinaemia magnéziumhiányt idéz elő, mert fokozza a magnéziumkiválasztást a vizeletben.32

A magnéziumhiányos állapot kezelésében a magnéziumadás mellett kiemelkedö szerepe van a tejben található orotsavnak, amely kulcsszerepet játszik a pirimidin bioszintézisben is és fontos szerepe van a sejtek fejlődésében. Az orotsav, magnézium-orotát (Magnerot®, – Wörwag Pharma) kötödésben segíti a magnézium átjutását a sejtmembránon.33-35 Fontos tudnunk, hogy a magnéziumraktárak feltöltéséhez legalább egy héten át napi 3x2 tbl. Magnerot szedése szükséges. Ezt követően pedig napi 2–3 tbl. folyamatos szedése javasolt cukorbetegségben, hogy ne alakuljon ki ismét magnéziumhiányos állapot.36 A magnéziumhiány kezelésére alkalmas még a MagneB6 (CHINOIN), Magnézium 250 mg (Pharmavit) és a Magnevital (Bioextra) tabletta is. Ezek hatása lassabban alakul ki, mivel orotsavat nem tartalmaznak.

A hypoxiás és ischaemiás szívizomkárosodásokat mérséklő vegyületek

Cukorbetegségben gyakori a szív energiaellátását biztosító anyagcsere-folyamatok kisiklása, amely hypoxiás állapotot idéz elő a szívizomban. Káros hatásuk kivédéséhez a szívizomzat sejtvédelemre szorul. Még fontosabb a szívizomzat sejtvédelmének a biztosítása, ha egyidejűleg ischaemia is fennáll. Biokémiai vizsgálatok igazolták, hogy a szívizomzat a legkülönbözőbb alapanyagokat is képes felhasználni, hogy energiaháztartását egyensúlyban tartsa. Egészséges körülmények között a szívizomsejtek adenosintriphosphat (ATP) termelésük kétharmadát a zsírsavak és ketontestek, egyharmadát pedig a szénhidrátok égetésével biztosítják. Ismert az is, hogy a zsírsavak és ketontestek egy molekulájának elégetése nagyobb mennyiségű ATP molekulát termel, mint a glukóz egy molekulájának az elégetése. Cukorbetegségben a szénhidrát-anyagcsere zavara miatt a szívizomzat nagyobb részben éget zsírsavakat és ketontesteket. Hypoxiás körülmények között azonban a szívizomzat nem képes továbbra is zsírsavakat és ketontesteket égetni. Így elégtelen mennyiségű ATP termelődik, ugyanakkor proton, valamint tejsav halmozódik fel. Utóbbiak sejten belüli acidosist idéznek elő és nagymértékben károsítják a szívizomsejteket. Diabeteses anyagcserezavarban a rendszeresen összehúzódó izomsejtek a glukóz számára átjárhatóak maradnak még inzulin hiányában is. Érdemes ezért az aerob glycolysist fokozni, mert általa javíthatjuk a szívműködést és megvédhetjük a szívizomzatot a késői diabeteses szövődmények okozta ischaemiás zavaroktól. A zsírsavak és a ketontestek elégetése ugyanis jóval több oxigént igényel az ATP előállításához, mint a szénhidrátok elégetése.

Az új piperazinszármazék, a trimetazidin (Preductal®, Servier, Adexor® filmtabletta, EGIS) sajátos sejtvédő hatással rendelkezik. Anélkül csökkenti ugyanis a szívizomzat oxigénszükségletét, hogy befolyásolná a szívműködést.37 Ugyanakkor nincsen befolyása a mitochondriumok anyagcseréjének hatékonyságára.38 A trimetazidin emellett mérsékli a reperfúzió alatt észlelhetö szabadgyöktermelést,39 továbbá a szívműtétek során fellépö myosin-felszabadulást és malondialdehyd termelést.40 A trimetazidin sejtvédő hatása kimutatható még a percutan transluminalis coronaria angioplastica,41 vagy a 24 órás ambuláns EKG monitorozás42 alatt létrejövő elektromos változásokban. Az energiafolyamatok kisiklásán kívül sejtvédelemre szorul még a szívizomzat számos más diabeteses elváltozásban is, például, amelyet a koszorúerek fokozott érösszehúzódási hajlama vagy microangiopathiája,43 illetve egyes antidiabetikus gyógyszerek szív- és érrendszeri hatása vált ki.44 A trimetazidin igen hasznos vegyület lehet tehát a diabeteses késői szövődmények kezelésében.

A diabeteses idegelváltozásokat mérséklő vegyületek

A diabeteses neuropathia egyik leggyakoribb megnyilvánulási formája az alsó végtagokban jelentkező sensomotoros, döntöen sensoros polyneuropathia, amely sok kellemetlenséget, fájdalmat okozhat és nagyban hozzájárulhat a diabeteses láb kialakulásához. Másik gyakori megnyilvánulása az autonom neuropathia, amely elsősorban a szív- és ér-, emésztö- és húgyivarrendszer területén okoz elváltozásokat. A diabeteses autonom cardialis neuropathia például részleges vagy teljes szívdenervációt okozhat. Ezáltal súlyos dysrhythmiát vagy a tünetek kezdetén nyugalmi tachycardiát idézhet elő.

A diabeteses neuropathia megelőzésében és kezelésében segítséget jelent a benfotiamin időszakos, lökésszerű adása.45 A benfotiamin szerkezetében leginkább a B1-vitaminhoz hasonlít, de hatásában eltér attól. A benfotiamin ugyanis zsíroldékony, amelyet a szerkezetébe iktatott benzolgyürünek köszönhet. Ezáltal a benfothiamin – a B1-vitaminnal szemben – átjut a vér–ideg gáton és bejut az idegszövetbe.46 A másik alapvető eltérés, hogy a benfotiamin felszívódása nagyobb adagok esetén is arányos a bevitt mennyiséggel. Ezzel szemben a vízoldékony B1-vitamin felszívódása behatárolt, bármilyen nagy adagban adjuk is, a felszívódott mennyiség nem haladja meg a napi 5 milligrammot.46 A készítmény egy további előnye, hogy a thiaminase enzimmel szemben ellenállóbb, mint a B1-vitamin, nem csökkenti, hanem enyhén fokozza a bélmotilitást és szedése nyomán nem lép fel kellemetlen testszag.47 Hatékony metabolitja a – thiaminhoz hasonlóan – a thiamin-pirophosphat, amely koenzimként az oxidatív foszforiláció egyes lépéseit segíti elő. Ennek következtében a glukóz a szervezet számára optimálisan hasznosul. Tekintettel az idegsejtek nagy energiaigényére, ez az előnyös hasznosulás magyarázhatja a vegyület neuroprotektív hatását. Így a benfotiamint a diabeteses neuropathia oki kezelési lehetőségei között tarthatjuk számon.

A hatékonyság növelése érdekében gyakran adják a benfotamint más B-vitaminokkal együtt. A neurotop B-vitaminokat tartalmazó készítmények közül a Benfogamma® tabletta (Wörwag Pharma) 50 mg mennyiségben csak benfotiamint, a Milgamma tabletta (Wörwag Pharma) 50 mg benfotiamint és 250 µg cianocobalamint, a Milgamma N tabletta (Wörwag Pharma) 40 mg benfothiamint, 90 mg piridoxint és 250 µg cianocobalamint tartalmaz.

Állatkísérletes adatok alapján a diabeteses autonom neuropathia cardialis tüneteinek kialakulása csökkenthető, illetve késleltethető az a-glucosidase-t bénító acarbose (Glucobay®, – Bayer) kezeléssel is.48 Ilyen szempontból minösíthető újabb szernek az egyébként antidiabetikus hatású acarbose, bár nyitott kérdés még, hogy kedvező hatását az idegrendszerre közvetlenül, vagy a vércukorszint emelkedések mérséklése révén fejti-e ki.

A szabadgyökök képződését és felszabadulását mérséklő vegyületek

Közismert, hogy cukorbetegségben megszaporodik a szabadgyökök képződése és felszabadulása is, amely nagymértékben károsítja a sejtek működését. Legújabb megfigyelések arra utalnak, hogy emberben a cukorbetegségben felszabaduló szabadgyökök lekötése, illetve hatástalanítása legkönnyebben a grammnyi mennyiségben adott E-vitaminnal lehetséges.49

A fehérjevizelést mérséklő vegyületek

A vizelettel történő albuminkiválasztást az ACE-gátlók közvetlenül, az antihypertensiv szerek pedig közvetve csökkentik, amint azt a magas vérnyomás kezelése során már taglaltuk.

A hyperlipaemiát mérséklő vegyületek

Az antilipaemiás szerek területén is hatalmas a fejlődés. Ismertetésük külön közleményt érdemel.

Végül hangsúlyoznunk kell, hogy a magas vérnyomás, a fehérjék fokozott glikációja, a macro- és microangiopathia, a neuropathia, a koszorúerek fokozott érösszehúzódási hajlama, a hyperlipidaemia és a hyperinsulinaemia mind a hyperglykaemia következménye. A cukorbetegség késői szövődményeinek megelőzése szempontjából tehát az a legfontosabb, hogy a vércukorszint soha ne haladja meg a 10 mmol/l értéket, és korai felesleges antidiabetikus gyógyszeres kezeléssel ne idézzünk elő hyperinsulinaemiát.

IRODALOM

1. Safar, ME, London, GM: The arterial system in human hypertension [in: Swales, JD. (ed.): Textbook of Hypertension, Blackwell Scientific Publ., Oxford, 1994.] pp. 85-102.

2. Morgan, T, Anderson, A: Clinical efficacy of perindopril in hypertension. Clin Exp Pharmacol Physiol. 19 (Suppl.): 61-65, 1992.

3. Parving, HH, Tarnow, L, Rossing, P: Renal protection in diabetes: An emerging role for calciumantagonists. J Hypertens 14 (Suppl.4.): 21-25, 1996.

4. Rossing, P, Tarnow, L, Boelskifte, S, Jensen, BR, Nielsen, FS, Parving, HH: Differences between nisoldipine and lisinopril on glomerular filtration rates and albuminuria in hypertensive IDDM patients with diabetic nephropathy during the first year of treatment. Diabetes 46: 481-487, 1997.

5. Dahlof, B, Pennert, K, Hanson, I: Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. Am J Hypertens 5: 95-110, 1992.

6. Schiffrin, EL, Deng, LY, Larochelle, P: Effects of a b-blocker or a converting enzyme inhibitor on resistance arteries in essential hypertension. Hypertension 23: 83-91, 1994.

7. Tybo, NK, Stephens, N, Cooper, A, Aalkjaer, C, Heagerty, AM, Mulvany, MJ: Effect of antihypertensive treatment on small arteries of patients with previously untreated essential hypertension. Hypertension 25: 474-481, 1995.

8. Salmasi, AM: Nisoldipine in occult ischaemic heart disease [in: Lichtlen, PR. (ed.): New Aspects On Nisoldipine, Schattauer Verlag, Stuttgart, 1990.) pp. 29-38.

9. Clarke, CW, Kubik, MM: Nifedipine and nisoldipine in hypertensive diabetics. J Hum Hypertens 5: 517-522, 1991.

10. Hendra, TJ, Oughton J, Jeremy, JY, Smith, CC, Betteridge, DJ, Dandona, P, Yudkin, JS: Ex vivo platelet studies following oral nisoldipine in normotensive insulindependent diabetics and non-diabetic controls. Diabetes Res 8: 117-122, 1988.

11. Malmberg, K, Rydén, L, Hamsten, A, Herlitz, J, Waldenström, A, Wendel, H: Mortalty prediction in diabetic patients with myocardial infarction: experiences from the DIGAMI study. Cardiovasc Res 24: 248-253, 1997.

12. Brownlee, M, Vlassara, H, Cerami, A: Nonenzymatic glycosylation and the pathogenesis of diabetic complications. Ann Int Med 101: 527-537, 1984.

13. Brownlee, M, Cerami, A, Vlassara, H: Advanced glycosylation end products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications. N Engl J Med 318: 1315-1321, 1988.

14. Pogátsa G, Bihari-Varga M, Szinay G: Effect of diabetes therapy on the myocardium in experimental diabetes. Acta Diabet Lat 16: 129-137, 1979.

15. Wolffenbuttel, BH, Hulijberts, MS: Aminoguanidine, a potential drug for the treatment of diabetic complications. Netherlands J Med 42: 205-208, 1993.

16. Kumari, K, Umar, S, Bansai, V, Sahib, MK: Inhibition of diabetes-associated complications by nucleophilic compounds. Diabetes 40: 1079-1084, 1991.

17. Picard, S, Parthasarathy, S, Fruebis, J: Aminoguanidine (AMGN) inhibits LDL oxidative modification (Meeting abstract). Diabetes 41 (Suppl.): 17A, 1992.

18. Corbett, JA, Tilton, RG, Chang, K, Hasan, KS, Ido, Y, Wang, JL, Sweetland, MA, Lancaster, JR, Williamson, JR, McDaniel, ML: Aminoguanidine, a novel inhibitor of nitric oxide formation, prevents diabetic vascular dysfunction. Diabetes 41: 552-556, 1992.

19. Sugimoto, K, Yagihashi, S: Effects of aminoguanidine on structural alterations of microvessels in peripheral nerve of streptozotocin diabetic rats. Microvasc Res 53: 105-112, 1997.

20. Soulis-Liparota, T, Cooper, M, Papazoglou, D, Clarke, B, Jerums, G: Retardation by aminoguanidine of development of albuminuria, mesangial expansion, and tissue fluorescence in streptozocin-induced diabetic rat. Diabetes 40: 1328-1334, 1991.

21. LaSelva, M, Beltramo, E, Pagnozzi, F, Bena, E, Molinatti, PA, Molinatti, GM, Porta, M: Thiamine corrects delayed replication and decreases production of lactate and advanced glycation end-products in bovine retinal and human umbilical vein endothelial cells cultured under high glucose conditions. Diabetologia 39: 1263-1268, 1996.

22. Vigh L, Horváth I, Balogh G, Kovács E, Baros I, Ferdinándy P, Farkas B, Jaszlits I, Jednákovits A, Korányi L, Literáti, PN, Maresca, N: BRLP-42: a new, nontoxic, hydroxylamine derivative with stress protein inducing activity and wide cytoprotective effects. Nature 81: 1658-1659, 1996.

23. Yu, Z, Quamme, GA, McNeiI, JH: Depressed [Ca2+]i response to isoproterenol in diabetic cardiac myocytes (Meeting abstract). FASEB J 7: A133, 1993.

24. Drexler, H, Flaim, SF, Fields, RH, Zelis, R: Effects of nisoldipine on cardiocirculatory dynamics and cardiac output distribution in conscious rats at rest and during treadmill exercise. J Pharmacol Exp Ther 232: 376-381, 1985.

25. Knorr, AM: Why is nisoldipine a specific agent in ischemic left ventricular dysfunction? Am J Cardiol 75: 36E-40E, 1995.

26. Mauser, M, Völker, W, Ickrath, O, Karsch, KR: Vergleich der kardiodepressiven Effekte on Nifedipin, Isradipin, Nisoldipin und Felodipin bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung. Kardiologie 82: 17-27, 1993.

27. Heusch, G: Ischemia-selectivity: a new concept of cardioprotection by calcium antagonists. Basic Res Cardiol 89: 25, 1994.

28. Yaghi, MM, Puri, SK, Watts, JA: Nisoldipine reduces areas of no flow and endothelial dysfunction associated with oxidative stress (Meeting abstract). J Mol Cell Cardiol. 26: 125, 1994.

29. Ehring, T, Böhm, M, Heusch, G: The calcium antagonist nisoldipine improves the functional recovery of reperfused myocardium only when given before ischemia. J Cardiovasc Pharmacol 20: 63-74, 1992.

30. Umeda, M, Saida, K: Improvement of ischemic myocardial dysfunction by nisoldipine in relation to its coronary vasodilating action. Jpn J Pharmacol 62: 1-7, 1993.

31. Bloomgardin, ZT: Magnesium deficiency, atherosclerosis and health care. American Diabetes Association Scientific Sessions, 1995. Diabetes Care 18: 1623-1627, 1995.

32. Djurhuus, MS, Skott, P, Hother-Nielsen, O, Klitgaard, NAH, Beck-Nielsen, H: Insulin increases renal magnesium excretion: a possible cause of magnesium depletion in hyperinsulinaemic states. Diabetic Medicine 12: 664-669, 1995.

33. Nieper, A: Magnesium-Orotat, EPL-Substanzen und Clofibrat. Geriat. 74: 653-656, 1974.

34. Seeger, PG: Die Prophylaxe und Therapie von Gefäßkrankungen (Arteriosklerose), Herz- und Lebererkrankungen mit Magnesium-Orotat. Erfahrungsheilk. 21: 66-71, 1972.

35. Szelényi I, Sós J, Rigó J: Effect of magnesium orotate and orotic acid on induced blood pressure elevation and cardiopathogenic changes of the myocardium in animal experiments. Dtsch Med J. 21: 1405-1412, 1970.

36. Eibl, NL, Kopp, HP, Nowak, HR, Schnack, CJ, Hopmeier, PG, Schernthaner, G: Hypomagnesiemia in type II diabetes: Effect of a 3-month replacement therapy. Diabetes Care 18: 188-1192, 1995.

37. Fantini, E, Demaison, L, Sentex, E, Grynberg, A, Athias, P: Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation. J Mol Cell Cardiol. 26: 949-958, 1994.

38. Guarnieri, C, Muscari, C: Beneficial effects of trimetazidine on mitochondrial function and superoxide production in the cardiac muscle of monocrotaline-treated rats. Biochem, Pharmacol 37: 4685-4688, 1988.

39. Maupoil, V: Direct mesurement of free radical generation in isolated rat heart by electron paramagnetic resonance spectroscopy: effect of trimetazidine. Adv Exp Biol Med 264: 373-376, 1990.

40. Fabiani, JN, Ponzio, O, Emerit, J, Massonet-Castel, S, Chevalier, B, Jebara, V, Carpentier, A: Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery. J Cardiovasc Surg 33: 486-491, 1992.

41. Kober, G, Buck, T, Sievert, H, Vallbracht, C: Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effect of trimetazidine. Eur Heart J. 13: 1109-1115, 1992.

42. Detry, JM, Leckroq, PJ: Trimetazidine European Multicenter Study versus propranolol in stable angina pectoris: contribution of Holter electrocardiographic ambulatory monitoring. Am J Cardiol 76: 8B-11B, 1995.

43. Pogátsa G: Altered adrenergic response of the coronary and femoral arterial bed in alloxan-diabetic dogs. Adv Physiol Sci 27: 213-226, 1981.

44. Pogátsa G: Possible cardiac benefits of hypoglycaemic sulphonylureas [in: Papp JG (ed): Cardiovascular Pharmacology. Akadémiai Kiadó, Budapest, 1987.] pp. 151-162.

45. Thomson, AD, Frank, O, Baker, H, Leevy, CM: Thiamine propyl disulfide: absorption and utilization. Ann Int Med. 74: 529-534, 1971.

46. Fujiwara, M, Nanjo, H, Arai, T, Ziro, S: „Allithiamine" a newly found derivative of vitamine B1. J Biochem 41: 273-285, 1954.

47. Stracke, H, Lindemann, A, Federlin, K: A benfotiamine-vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy. Exp Clin Endocrinol Diab 104: 311-316, 1996.

48. Koltai MZ, Rösen P, Pogátsa G: Acarbose kezelés hatása a cardialis autonom neuropathia kialakulására kísérletes cukorbetegségben, kutyán. Diabetologia Hung 4: 191-198, 1996.

49. Rösen, P: személyes közlés.