Mi az amylin és van-e terápiás jelentősége?

Az utóbbi időben többet lehet olvasni egy új, a szénhidrát-anyagcsere szabályozásában részt vevő hormonról, az amylinről. Szeretném megkérdezni, milyen mechanizmusokon keresztül vesz részt ez az anyag a szabályozásban, valamint lehet-e szerepe a diabetes kezelésében?

Dr. Miléder Margit

belgyógyász szakorvos, Veszprém

A ma amylinként ismert, a szénhidrát-anyagcserében élettani szabályozó szerepet játszó hormon megismerésének története századunk elején kezdődött, amikor egyes cukorbetegek Langerhans-szigeteiben hyalin depositumok jelenlétét észlelték. 1961-ben e hyalin-szerű anyagokat amyloidként identifikálták, s megállapították, hogy fibrillumokat képző fehérjeaggregátumoknak felelnek meg. A 70-es évektől kezdve mind több közlés jelent meg arról, hogy előfordulásuk különösen gyakori NIDDM-ben megbetegedetteken, olyannyira, hogy egy ideig arra specifikusnak gondolták, és vizsgálták markarként való hasznosításának lehetőségeit.(1) később insulomás betegekbő1 nyert, illetve anyagcsere-betegség-ben nem szenvedő idős személyekből származó hasnyálmirigyekben is kimutatták. A 80-as évek végére tisztázódott, hogy nem műtermék és nem is az intermedier anyagcsere valamely képződménye, hanem a ß-sejtek által élettani körülmények között termelt peptid természetű anyag, mely az inzulinnal együtt, azonos secretiós stimulusokra, de annak bioszintézisétől minden tekintetben függetlenül választódik el. Az amyloid és inzulin szavakból képzett elnevezéssel alakult ki ma használatos amylin neve, melyet elsőként egy 1987-ben megjelent közleményben Cooper és mtsai említettek. Az elsőként észlelt előfordulási helyek alapján született más elnevezések-islet amyloid polypeptide (IAPP), insulinoma amyloid polypeptide (IAP), diabetes associated peptide - mind ugyanazt az anyagot, az amylint jelölik, fiziológiás természetének igazolódása folytán mára aktualitásukat vesztették.(2) A legutóbbi évek kutatásai tisztázták, hogy az amylin hormon, a szénhidrát-anyagcsere élettani szabályozásának résztvevője. Ez a felismerés alapvetően megváltoztatni látszik ezen folyamatok szabályozásáról alkotott ismereteinket, s a dualista irányítással (inzulin, glukagon) szemben a glukoreguláció hármas ellenőrzését (inzulin, amylin, glukagon) támasztja alá.(2,3)

E hormon 37 aminosavból áll, molekulasúlya 3905 dalton. A szervezetben két formában, C-terminálisan amidált és a 2-7. pozícióban disulfid hidat tartalmazó alakban, illetve ezektől mentesen fordul elő. Érdemi biológiai hatással az előbbi rendelkezik, az utóbb említett alak élettani szerepe még pontosan nem ismert. Lényegében azonos szerkezettel az emberen kívül számos állatfajban - majom, macska, egér, patkány - is kimutatták, aminosav sorrendje azonban az eddig vizsgált fajokban az emberétől legalább 15 helyen eltér. termelődésének elsődleges helye a ß-sejt, immunhisztológiai vizsgálatok azonban a szigetek más sejtjeiben, a hypothalamusban, a basalis ganglionokban, a tüdő egyes sejtcsoportjaiban, a gyomor és béltraktus mucosájában is igazolták jelenlétét. Ez utóbbiak biológiai jelentősége még nem tisztázott.(2)

A ß-sejtben a 89 aminosavból álló pre-proamylinként termelődik - képződését a 12. Kromoszóma rövid karján elhelyezkedő önálló gén irányítja -, ebből alakul ki 22 aminosav lehasadásával a proamylin. Ez utóbbi a proinzulinnal együtt secretiós granulumokban tárolódik, ezekbő1 újabb aminosavak lehasadásával jut a keringésbe az amylin. Még nem ismert, hogy a proamylin egy része is secretalódik-e, s ha igen, van-e valamilyen biológiai szerepe.(2)

Elválasztása nyugalmi körülmények között és - fokozott mértékben - a ß-sejt élettani vagy farmakológiai ingereit követően egyaránt folyik. Kibocsátása általában az inzulinnal szinkron történik, in vitro vizsgálatok azonban esetenként az inzulinétól független secretálódást is igazoltak. A ß-sejt tartós stimulálásakor az amylin:inzulin elválasztás aránya nő. A secretiós ingerekre bekövetkező maximális kibocsátás a nyugalmi elválasztást 3-5-szörösen is meghaladhatja.(2) Éhomi (bazális) serum szintje 1-10 (más adatok szerint 3-6) pmol/l, étkezések után, vagy glukózterhelésre 15-20 pmol/1-ig emelkedhet. Az intrainsularisan termelődő hormonok paracrin szabályozó hatása az amylin termelődését is befolyásolja: secretióját a somatostatin és az inzulin gátolja, a glukagon fokozza. Az amylin gátolja - egyes vizsgálatok szerint élettani körülmények között is, más eredmények szerint csak farmakológiai adagokban - az inzulin elválasztását, a glukagonsecretiót, emellett az izomsejtek anyagcseréjének befolyásolásához hasonlóan szabályozza a ß-sejtek glikogén termelését is.

Hatásai közül a gyomorürülést lassító tulajdonságát - melyet ma elsődleges élettani feladatának tartanak - in vitro és in vivo vizsgálatok egyaránt igazolták, miként a máj- és izomsejtek glukóz/glikogén anyagcseréjének szabályozásában játszott szerepét is. Feltételezik, hogy részt vesz a csontremodellációban és egyes központi idegrendszeri funkciók (étvágy, éhségérzet, memória) koordinációs folyamataiban is. elsődleges "cél"-szerveinek ezek alapján a gyomor, illetve a máj- és izomszövet tekinthető.(2) A májban fokozza a tejsavból történő glukóz-, valamint a szabad zsírsavakból létrejövő triglycerid- és VLDL-képződést, az izomszövetben serkenti a glycogenolysist, a glycolysist és a lactattermelést. Még nem eldöntött, hogy hatását specifikus receptorokon, vagy a calcitonin génfüggő peptiddel (CGRP: calcitonin gene-related peptide) és a calcitoninnal közös kötőhelyeken keresztül fejti-e ki.

Ma úgy látszik, hogy egészséges egyénekben a vér csak szűk határok között változó glukóztartalmát az inzulin, amylin és glukagon kölcsönhatása szabályozza. Az éhomi vércukorszint fenntartásában az inzulin a meghatározó, míg a postprandialis vércukorszint-emelkedés mérséklésében az amylin és az inzulin egyaránt résztvesz. A glukagon élettani feladata étkezési szünetekben a máj glukóz kibocsátásának szükséglethez történő igazítása. Az amylin említett funkcióját a gyomorürülés lassításán keresztül fejti ki.

IDDM-ben mind az inzulin, mind az amylin elválasztása károsodik, utóbbi serumszintje vagy a méréshatár alattivá válik, vagy annak alsó határán mozog. Míg az inzulinhiány az életet közvetlenül veszélyeztető állapotot eredményez - mely megfelelő szubsztitúcióval ismert módon "kezelhető" , az amylin hiánya a vércukortartalom egészségesekét meghaladó mértékű ingadozásához vezet. Az amylin kiesésével válik magyarázhatóvá az IDDM-ben régóta ismert, arra karakterisztikusnak tartott nagy postprandialis vércukorszint-emelkedés. Igazolt ugyanis, hogy I. típusú cukorbetegségben szenvedőkön - a kifejezett autonom neuropathiában szenvedők kivételével - a gyomor ürülése felgyorsult. Az amylin élettani hatásának kiesésével magyarázzák, hogy az alkalmazott inzulinszubsztitúció a betegek jelentős részén szuprafiziológiás mértékű, IDDM-ben és inzulin adására szoruló NIDDM-es betegeken egyaránt. Az amylin hiányának egy további következménye az izomszövetből a májba történő lactat transzfer károsodása, mely a máj glikogénképzésének csökkenéséhez, a hypoglykaemia kockázat fokozódásához vezet(3)

NIDDM-ben az amylin elválasztás sajátosságairól ma még kevés adat áll rendelkezésünkre. Ismert, hogy az inzulin rezisztens állapotokat kezdetben hyperinsulaemia kíséri, ennek megfelelően fokozódik az amylinsecretio is. Ez a secretiofokozódás már az IGT stádiumban megfigyelhető. Érdekes módon azonban IGT-vel társult elhízásban a serum amylintartalma alacsonyabb az IGT-vel nem kísért obesitasban észleltnél. Ennek magyarázata még további vizsgálatokat igényel. A ß-sejtek kimerülésével és az inzulin elválasztás csökkenésével párhuzamosan termelődése fokozatosan mérséklődik, végül a kimutathatósági határ közelébe kerül. Az amylinsecretio károsodása a postprandialis vércukorszint emelkedését, a vércukorszint nagyobb ingadozásait eredményezi, emellett, a glukagonelválasztásra gyakorolt gátlásának elmaradása a máj glukóz kibocsátásának fokozódásához vezet.(4)

A jövő diabetes terápiájának új szemléletét jelentheti az, a fentiek alapján már ma kikristályosodni látszó nézet, miszerint az inzulinkezelés a ß-sejt működésének csak részleges helyreállítását jelenti, a teljes szubsztitúciót az inzulin és az amylin szimultán adása valósíthatja meg. Ez utóbbi élettani viszonyok között szintetizálódó formája azonban rövid időn belül fibrillumokból álló aggregátumokat képez, mely biológiai hatásának tartamát behatárolja. Klinikai alkalmazhatóságának vizsgálatához ezért stabil, a természetes amylin biológiai hatásával rendelkező analógokat kellett előállítani. Ilyen amylin agonista tulajdonságú vegyület a pramlintide, vagy az irodalmi hivatkozásokban általában szereplő néven, az AC 137.(5,6)

E vegyület az amylinmolekula peptidláncának 25. 28. és 29. helyén az eredeti alanin, illetve serinek helyén három prolint tartalmaz (innen tripro-amylinként is említik), subcutan biztonságosan alkalmazható, s a nativ molekula teljes biológiai hatékonyságával rendelkezik.(3,4) Állatkísérletekben 100 µg-os subcutan injekciója a GIP (gastric inhibitory polypeptide), glukagon, CCK-8 (cholecystokinin), illetve a GLP-1 (glukagon like peptid) azonos adagjaihoz képest hatékonyabban lassította a gyomorürülést.(4) IDDM-ben szenvedő önkénteseken szokásos inzulinkezelésük kiegészítéseként, étkezések előtt 30 perccel adva már 30 g-os dózisokban adva is hatékonyan csökkentette a tesztétkezést követő vércukorszint-emelkedés mértékét.(5) 100, illetve 300 µg-os dózisonkénti adagban a vércukorszintet befolyásoló hatás alig volt kifejezettebb a 30 µg-os adagok mellett észlelthez képest, a mellékhatások - gastrointestinalis panaszok, hányinger, hányás - gyakorisága viszont nőtt. Ez utóbbi, az élettani viszonyokhoz igen közel álló adagok mellett viszont a mellékhatások száma és intenzitása nem haladta meg a placebo adása során is tapasztalt mértéket.(5) 40, IDDM-ben megbetegedett személyen végzett követéses vizsgálat azt találta, hogy a szokásos inzulinkezelés mellett alkalmazott napi 4 x 30 µg pramlintide a csak inzulint kapókéhoz képest szignifikánsan csökkentette a 24 órás átlagos vércukorszintet. Egy randomizált kettős-vak, placebóval ellenőrzött önkontrollos vizsgálatban hasonlóan hatásosnak bizonyult NIDDM-ben szenvedőkön is. E betegeken a serum inzulinszint is csökkent, ami megerősíti az amylinnak a ß-sejtek paracrinszabályozásában betöltött szerepét.(4)

Az eredmények tartóssága, a tartós alkalmazás biztonságossága további, nagyobb esetszámú követéses vizsgálatokat igényel. Ilyen vizsgálatok multicentrikus jelleggel már folyamatban vannak, remélhetőleg hazai munkacsoportok részvételére is lesz lehetőség. A jelen eredmények birtokában is megállapítható, hogy az amylin előrelépést hozhat az IDDM és a már inzulinkezelést igénylő NIDDM kezelésében. Alkalmazása megszüntetheti a gyorsult gyomorürülést, normalizálhatja a glukóz felszívódásának ütemét, ezek révén a postprandialis hyperglykaemia mérséklődéséhez vezethet. előnyös a glukagonsecretio visszaszorításában is. Mindezek következtében inzulinnal együtt történő rendszeres alkalmazásától az átlagos diurnalis vércukorszint csökkenése és a hosszú távú anyagcserekontroll javulása várható.

A jövő kérdése, hogy indokolt lehet-e bevezetése már az NIDDM egy korábbi, az amylinelválasztás csökkenésével járó szakaszában. Annak megválaszolása is további kutatásokra vár, hogy a mostani fix dózisok helyett az inzulinkezelés analógiájára lehet-e, szükséges-e individuális kezelési sémákat választani, s hogy megoldható-e inzulinnal egyidejűleg történő bevitele a jelenlegi külön-külön alkalmazással szemben.

E nyitott kérdések is jelzik, hogy az amylin felfedezése új távlatokat nyitott a klinikai diabetológiában. Megválaszolásuk közelebb vihet a betegség patafiziológiájának megismerésében és már ma is sok eredménnyel járó kezelésének még hatékonyabbá válásában, a hosszú távú, a késői szövődmények leküzdésében is lemérhető eredményességének javulásában.

IRODALOM

1. Clark, A, Cooper, GJS, Lewis, CE, Morns, JF, Willis, AC, Reid, KB, Turner, RC: Islet amyloid formed from diabetes-associated peptide may be pathogenic in type-2 diabetes, Lancet II: 231-234, 1987.

2. Castillo, MJ, Scheen, AJ, Lefébvre, PJ: Amylin/Islet amyloid polypeptide: biochemistry, physiology, patho-physiology, Diabete Metab (Paris) 21: 3-25, 1995.

3. Moyses, C, Kolterman, O: Amylin - a new approach to diabetes therapy. Pharmaceutical Manufacturing International, Sterling Publications Ltd, 1995. pp. 1-3,

4. Gottlieb, A: Amylin - a new approach to diabetes therapy, Amylin Pharmaceuticals Co., 1996. (kézirat).

5. Koltermann, OG, Schwartz, S, Corder, C, Levy, B, Klaff, L, Peterson, J, Gottlieb, A: Effect of 14 days' subcutaneous administration of the human amylin analogue, pramlintide (AC 137), on an intravenous insulin challenge and response to a standard liquid meal in patients with IDDM, Diabetologia 39: 492-499, 1996.