Pécsi Orvostudományi Egyetem, II. Belgyógyászati Klinika

A MICROALBUMINURIA JELENTÖSÉGE A DIABETESES NEPHROPATHIA KORAI DIAGNÓZISÁBAN ÉS KEZELÉSÉBEN

Nagy Judit dr., Molnár Márta dr., Wittmann István dr.

Összefoglalás

A microalbuminuria a diabeteses nephropathia legkoraibb, könnyen kimutatható markere, mely egyben az egyéb micro- és macrovascularis szövődmények rizikófaktora is. A közlemény a microalbuminuria meghatározásával, a korai diabeteses nephropathia felismerésében betöltött szerepével, valamint terápiás befolyásolhatóságával foglalkozik. Hangsúlyozza, hogy a diabeteses betegekben évente célszerű a microalbuminuria vizsgálata. Pozitív esetben a vércukor szoros kontrollja mellett ACE-gátló kezelés javasolt hypertoniás és nem hypertoniás betegekben is, valamint a diétás fehérjebevitel szabályozása. A cardiovascularis rizikófaktorok korai keresése és megfelelő kezelése ugyancsak döntő fontosságú.

Kulcsszavak: diabeteses nephropathia, microalbuminuria

The importance of microalbuminuria in the early diagnose and therapy of diabetic nephropathy

Summary

Microalbuminuria is the best available early marker of diabetic nephropathy and designates patients at risk for the development of other micro- and macrovascular complications. The paper will focus on the definition and the importance of early recognition of microalbuminuria and discuss the implications and proper course of therapy in patients in whom this diagnosis is made. It is emphasised that all patients with diabetes should be screened annually for the presence of microalbuminuria. Once detected, glycemic control should be optimized and therapy with an ACE inhibitor should be initiated in both normotensive and hypertensive patients. Cardiovascular factors should be investigated and appropriate therapy should be initiated.

Key words: diabetic nephropathy, microalbuminuria

Az inzulin-dependens diabetes mellitusban (IDDM) szenvedő betegek megközelítőleg 21%-ában kell diabeteses nephropathia (DNP) kialakulására számítani 15-20 évvel a DM kezdete után. Nem-inzulin-dependens diabetes mellitusban (NIDDM) a DNP 3-15%-ban fordul elő. Mivel azonban az NIDDM-es betegek száma többszöröse az IDDM-es betegekének, ezért előbbiekből kerül ki a DNP-ben szenvedő betegek legnagyobb része.¹,2,3

A DNP teljes klinikai képének kialakulása esetén a végstádiumú veseelégtelenséghez vezető folyamat már visszafordíthatatlan. Ezért van nagy jelentősége a kialakult DNP-t megelőző állapot felismerésének, ahol még megfelelő terápiával a DNP kifejlődése megakadályozható vagy késleltethető lenne. Ezt a stádiumot állandósult microalbuminuria jellemzi, ezért a microalbuminuria kimutatása a kezdődő DNP felismerésére alkalmasnak tűnik.⁴,5,6

A microalbuminuria diagnózisa

A naponta a vizelettel ürített fehérje mennyisége normálisan nem haladja meg a 150 mg/24 órát. Egészséges emberek elsősorban a glomerulusokon szabadon átjutó úgynevezett kis molekulasúlyú anyagokat ürítenek, valamint a vesetubulusok és az alsó húgyutak által secretált fehérjéket. Az albuminürítés maximum 25-30 mg/ 24 óra, átlagosan 10 mg/24 óra. Ha nem 24 óráig gyűjtött vizeletet, hanem csak vizeletfrakciókat vizsgálunk, az albumin excretiós ráta átlagosan 4,3 ?g/min (2,3-8,3 ?g/min).

Microalbuminuria esetén az albumin excretiós ráta 20-200 ?g/min, ami 30-300 mg/24 óra albuminürítést jelent, és ami még a mindennapi rutinban használt tesztcsíkokkal, valamint sulfosalicylsav próbával nem mutatható ki.

Macroalbuminuria esetén az albumin excretiós ráta >200 ?g/min, az összes albuminürítés pedig >300 mg/24 óra (1. táblázat). Ezt az állapotot már az előbb említett módszerek is kimutatják.

1. táblázat: A vizelettel ürített albumin mennyisége különböző körülmények között

2. táblázat: A vizelettel ürített albumin kiválasztásának ütemét átmenetileg fokozó körülmények

Mivel a betegek 24 órás vizeletgyűjtése gyakran pontatlan, célszerübb a microalbuminuriát ad hoc ürített vizeletfrakciókból diagnosztizálni a vizelettel ürített albumin:creatinin arány alapján, melynek férfiaknál 2,5-20 mg/mmol, nőknél 3,5-20 mg/mmol (nőknél a creatinin termelődése kisebb) közötti értéke microalbuminuriára utal.

Microalbuminuria kimutatása esetén a diagnózis további megerősítésre szorul, mert a vizelettel kiválasztott albumin mennyiségének naponkénti ingadozása akár az 50%-ot is elérheti. Ezért javasolják, hogy a vizeletvizsgálatot 3 hónapon belül legalább kétszer meg kell ismételni, mielőtt a microalbuminuria végső diagnózisát felállítjuk. Ezen vizsgálatok időpontjának kiválasztása is kritikus lehet, mert vannak olyan körülmények, melyek átmenetileg az albumin kiválasztási ráta emelkedésével járhatnak (2. táblázat).

A microalbuminuria mérése

A mindennapi rutinban használt stix-ek vagy a sulfosalicylsav próba a microalbuminuria diagnózisához nem elég érzékenyek.

A rutinszerüen használt stix-ek érzékenysége 25-30 mg/dl-nél kezdödik. Ezért, átlagosan napi 2 l vizelet ürítését feltételezve, napi >500 mg fehérjét tartalmazó vizelet bizonyul csak pozitívnak a stix-szel, ami már macroproteinuriát jelent, kialakult diabeteses nephropathiával.

Ezért a microalbuminuria mérésére csak jóval érzékenyebb módszerek alkalmasak, általában RIA-, ELISA- vagy immunoturbidimetriás eljárásokat használnak, illetve - elsősorban szűrésre - speciális immunkémiai reakción alapuló tesztcsíkot (pl. Micral-Test).

A microalbuminuria patogenezise

A microalbuminuria humán megfigyelések és állatkísérletes adatok alapján glomeruláris morfológiai elváltozások és fiziológiai tényezők együttes hatására alakul ki,⁷,8 melyet genetikai tényezők is befolyásolhatnak.⁹

Glomeruláris morfológiai elváltozások

(Az adatok állatkísérletek mellett elsősorban IDDM-es betegekböl származnak.)

Az albumin glomeruláris átjutásához a kapilláris kacsok filtratiós barrierjének sérülése szükséges. A töltésviszonyok és a pórusnagyság együttesen vagy külön-külön is károsodhatnak. Mindkettö megváltozására utal az a tény, hogy diabeteses microalbuminuriás betegekben a normálisan negatív töltésű glomeruláris basalis membránban a negatív töltés nagy részét biztosító heparansulfat molekulák mennyiségének csökkenését figyelték meg.¹⁰ A heparansulfat nemcsak a negatív töltést biztosítja, hanem a glomeruláris basalis membrán pórusainak integritásához is hozzájárul. Ezért mennyiségének csökkenésével a glomeruláris basalis membrán (GBM) mikrostruktúrája is károsodik, ami ugyancsak megkönnyíti a keringő makromolekulák átjutását a glomerulus kacsokon és albuminuriához vezet.¹¹

A barriert továbbá károsíthatja lipid peroxidáció,¹² valamint basalis membránszerű, közelebbröl nem ismert összetételű, jelentős fokú falmegvastagodást okozó anyagok lerakódása a glomerulus kapilláris kacsokban. Ezt a feltételezést támasztja alá az a tény, hogy a proteinuria selectivitása és a GBM megvastagodásának foka között egyértelmű összefüggés volt kimutatható.⁸ Többek között feltételezhető "elörement glikációs végtermékek" (advanced glycosylation endproducts - AGE) lerakódása, illetve helyben képződése is a glomerulus kapilláris kacsokban. Ennek morfológiai igazolása azonban egyelőre hiányzik,¹³ bár a vizelettel ürített AGE mérése közelebb vihet a kérdés megoldásához.¹⁴

További vizsgálatok szerint microalbuminuriában az epithelsejtek állábai kiszélesedettek és a köztük levö "slit" membrán beszűkült, a glomerulus kapilláris kacsok átmérője pedig megnövekedett.⁸ Utóbbi fokozott intraglomeruláris nyomást valószínűsít, mely direkt módon emberben nem mérhető, állatkísérletekben azonban egyértelműen igazolható volt (lásd a következő fejezetben).

A glomeruláris autoreguláció károsodása

Normális körülmények között az intraglomeruláris nyomás nem változik a szisztémás vérnyomás széles körü ingadozásai ellenére sem, melyet a glomerulusok autoregulációja biztosít. A glomerulusok autoregulációja valószínűleg a juxtaglomeruláris arteriolák ép struktúrájához kötött. Ennek korai károsodására utal, hogy diabetes mellitusban már a microalbuminuria időszakában kimutatható extracelluláris hyalinszerű matrix anyag lerakódása az afferens és az efferens arteriolákban is.⁸ Ha ez a morfológiai károsodás az autoreguláció károsodását okozza, akkor a mindennapi fizikai aktivitás és stressz-szituációk okozta átmeneti vérnyomás-emelkedések - melyeket 24 órás vérnyomás-monitorozással egyértelműen ki tudtak mutatni a microalbuminuriás betegekben¹⁵ - áttevödnek a glomerulusokra.¹⁶ A megnövekedett intraglomeruláris nyomás hyperfiltratiót okozva fokozza a keringö macromolekulák átjutását a mesangium felé és a kapilláris kacson keresztül is, ami microalbuminuriához, valamint a mesangium kiszélesedéséhez vezethet. A mesangialis matrix felszaporodásában ismét felvetödött az inzulin szerepe,¹⁷ a hyperfiltratióhoz pedig hozzájárulhat az EDRF (endotheliális relaxáló faktor, endothel derived relaxing factor = nitrogén-oxid) fokozott termelődése is.¹⁸

A DNP stádiumai, lefolyása

A microalbuminuria felismerésének és terápiás befolyásolhatóságának megértéséhez célszerű röviden átgondolni a DNP stádiumait, elöfázisait és a kialakult nephropathia természetes lefolyásának állomásait, amelyeket elsősorban IDDM-ben tett megfigyelések alapján írtak le.

A) A nephropathia IDDM-ben

A DNP kialakulását és lefolyását jellemző stádiumokat a diabetes diagnózisát követő idő függvényében az 1. ábrán foglaltuk össze. A 3. táblázat a klinikai és patológiai elváltozásokat összegzi stádiumonként.

3. táblázat: A diabeteses nephropathia stádiumai

1. ábra: A DNP típusos lefolyása az idő függvényében

I. stádium: Hypertrophia és hyperfiltratio

A diabetes mellitus diagnózisa idején a vese nagysága és a glomerulus filtratiós ráta (GFR) emelkedett. A szövettanilag kimutatható glomeruláris hypertrophia és a GFR emelkedése a vércukor normalizálásával többnyire megszűnik. Néhány betegben azonban a normoglykaemia ellenére perzisztál, melynek a későbbi nephropathia kialakulásában lehet szerepe.

II. stádium: Klinikailag néma vesebetegség (glomeruláris szöveti károsodás klinikai tünetek nélkül)

A GFR vagy emelkedett (föleg rosszul beállított cukoranyagcsere esetén), vagy normális. A vizelettel ürített albumin mennyisége normális, de átmeneti microalbuminuria előfordulhat a 2. táblázatban részletezett körülmények között. A vérnyomás normális. Szövettanilag már diffúz GBM megvastagodás és a glomeruláris mesangium kiszélesedése figyelhető meg.

III. stádium: Kezdödő nephropathia

A stádiumot a microalbuminuria állandósulása jellemzi, emelkedett, majd később a normális szintre csökkenő GFR-rel és a normális értékhatáron belül lassan emelkedő vérnyomással. A GBM megvastagodása és a mesangium kiszélesedése kifejezettebb, mint a II. stádiumban. A microalbuminuria kezdetén még nincsenek extrarenalis micro- vagy macroangiopathiára utaló jelek. Ahogy azonban az albuminuria nő (a microalbuminuriára jellemző határokon belül), úgy jelennek meg a retinopathia tünetei és a cardiovascularis egyéb rizikófaktorok is, mint az emelkedett serum összcholesterin, LDL-cholesterin és triglycerid szint, a csökkent HDL-cholesterin szint és a plasma fibrinogén mennyiségének emelkedése.

IV. stádium: Kifejlődött nephropathia

A vesefunkció (GFR) csökken, a proteinuria fokozódik, és a betegek több, mint fele hypertoniás lesz. A vesebetegség előrehaladásának üteme azonban betegenként nagy különbségeket mutat. A vesebiopszia már súlyos, irreverzibilis elváltozásokat, glomerulosclerosist, hyalinos arteriolosclerosist és interstitialis fibrosist mutat. A sokáig klasszikusnak tartott nodularis glomerulosclerosis a mesangium labdaszerű kiszélesedésével azonban csak az esetek kis részére jellemző.

V. stádium: Végstádiumú veseelégtelenség

A működő nephronok számának nagyfokú csökkenése miatt uraemia alakul ki hypertoniával.

B) NIDDM-ben kialakuló nephropathia

A diabetes kezdete NIDDM-ben sokkal nehezebben ismerhető fel, mert ezek a betegek hosszú évekig hyperglykaemiásak lehetnek, mielőtt betegségüket kórismézik. Mivel a microalbuminuria megjelenésének valószínűsége a cukorbetegség fennállásának időtartamával nő, nem meglepő, hogy az NIDDM diagnózisa idején a betegek egy része már microalbuminuriás. Továbbá nem ritka, hogy a betegekben már hypertonia is kimutatható a diabetes felismerése idején.¹⁹ Mivel a hypertonia önmaga is okozhat proteinuriát, sokszor bizonytalan, hogy a microalbuminuria valóban a DNP-re jellemző elváltozások tünete-e vagy sem.²⁰ Az azonban egyértelműnek látszik, hogy a microalbuminuria generalizált microvascularis betegséget jelez NIDDM-ben is, mellyel együtt gyakran kimutatható testsúlyfelesleg is, lipideltérésekkel.^21,22,23,24 Ezek jellege hasonló az IDDM-ben leírtakhoz.

A legutóbbi évek megfigyelései arra utalnak, hogy a korai haemodynamicai elváltozások, a microalbuminuria jelentősége és a nephropathia progressiója NIDDM-ben és IDDM-ben teljesen azonos.²⁵

A microalbuminuria, mint a DNP kifejlődésének rizikófaktora és terápiás befolyásolási lehetőségei

A DNP kialakulásának rizikófaktorai között (4. táblázat) egyértelműen kimutatható a korai microalbuminuria is, mely szoros összefüggést mutat a glycalt haemoglobin szinttel.²⁶

4. táblázat: DNP kialakulásának rizikófaktorai

IDDM-ben megbetegedett microalbuminuriás betegekben a Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)-ben a vércukor szoros kontrollja csökkentette macroproteinuria kialakulását,²⁷ azaz az irreverzíbilis nephropathia kifejlődését. Normotensiv microalbuminuriás betegekben captopril vagy enalapril kezelés hatására a vizelettel ürített albumin kiválasztási rátája csökkent az ACE (angiotensin convertáló enzym) -gátlóval nem kezelt betegekéhez képest. Az ACE-gátlók okozta serum creatinin szint növekedés vagy hyperkalaemia előfordulása rendkívül ritka volt. Manto és mtsai tanulmányukban az intenzív inzulin- és ACE-gátló kezelés mellett a fehérjebevitel mérséklésének fontosságát is hangsúlyozzák.²⁸

NIDDM-es microalbuminuriás, normotensiós betegekben napi 10 mg enalapril hatására szignifikánsan csökkent az albuminürítés növekedési rátája, nem alakult ki macroproteinuria és stabil maradt a serum creatinin szint enalaprilt nem kapott betegekkel összehasonlítva.²⁹

Az elmúlt hónapokban néhány kitünő közlemény jelent meg, összefoglalva az eddig elért eredményeket.³⁰,31,32,33,34,35,36 Eszerint, ACE-gátló kezeléssel a microalbuminuria stádiumában IDDM-ben és NIDDM-ben is csökkenthető a vizelettel ürített albumin mennyisége és így késleltethető vagy megakadályozható az irreverzibilis DNP kialakulása. Az ACE-gátlók albuminuriát csökkentő hatása arra utal, hogy az intraglomerularis nyomás fokozódása valószínűleg szerepet játszik a microalbuminuria kialakulásában. Továbbá, IDDM-ben a vércukorszint normalizálása intenzív inzulinkezeléssel ugyancsak késlelteti, illetve csökkenti az irreverzibilis DNP kialakulását.

A rosszul beállított cukoranyagcsere, a tartósan magas vércukorszint mindkét típusú cukorbajban hajlamosít vesebetegség kialakulására. Prospektív, randomizált kísérletek azonban egyelőre csak IDDM-ben bizonyították a cukoranyagcsere normalizálásának jótékony hatását a microalbuminuria kialakulására.

A microalbuminuria és egyéb cardiovascularis rizikófaktorok kapcsolata

Mint már előzőleg is említettük, IDDM-ben és NIDDM-ben is, a microalbuminuria megjelenésével együtt számos ismert cardiovascularis rizikófaktort is ki lehet mutatni, mint pl. a cardiovascularis betegségek családi halmozódását, valamint hypertoniát (kezdetben a normális határokon belül emelkedő vérnyomást), hyperlipidaemiát, hyperuricaemiát, hasra lokalizált obesitást mozgásszegény életmóddal és a dohányzást (5. táblázat).

5. táblázat: Diabeteses microalbuminuriás betegek cardiovascularis betegségének rizikófaktorai

A mennyiségi és minőségi lipidelváltozások fennálltát microalbuminuriás betegekben már számos tanulmány megerősítette. Ugyanakkor azonban még nem történtek kontrollkísérletes, randomizált vizsgálatok annak bizonyítására, hogy a diabetesben gyakori atherosclerosis kialakulásában ezen lipideltérések döntő szerepet játszanak-e, hasonlóan a nem-cukorbeteg egyéneken észleltekhez. Lehetséges továbbá az is, hogy a hyperlipidaemia a DNP progressiójának is rizikófaktora.³⁷ Az antilipidaemiás kezelésnek a diabeteses vesebetegségre gyakorolt kedvezö hatását azonban még egyelőre nem bizonyították.

A microalbuminuria korai felismerése és befolyásolási lehetőségei

Az előzőekben elmondottak alapján a microalbuminuria korai felismerésének érdekében ajánlható algoritmust a 2. ábrán foglaltuk össze a National Kidney Foundation összeállítása alapján.³⁸

^{2. ábra: A microalbuminuria diagnózisa}

3. ábra: teendők microalbuminuria esetén

Gazdaságossági számítások igazolták, hogy "megéri" minden diabeteses beteget évente egyszer szürni microalbuminuriára. Ha az átmeneti microalbuminuriához vezető körülményeket (2. táblázat) kizártuk és a diagnózist 2 hónapon belül további 2 vizsgálattal megerősítettük, célszerű a microalbuminuriás beteget nephrologiai konzíliumba küldeni. A nephrologiai szakvizsgálat elsődleges célja a diabeteshez gyakran társuló egyéb vesebetegségek (elsősorban krónikus pyelonephritis és krónikus tünetszegény glomerulonephritisek) kizárása, majd a gondozó diabetológussal a kezelési stratégia kialakítása, a követés és az ellenőrzés menetének megbeszélése. A teendőket a 3. ábrán összegeztük. Amennyiben IDDM-ben intenzív inzulinkezeléssel, NIDDM-ben kezdetben elsősorban diétával, majd orális antidiabeticumokkal a vércukor nem normalizálható, a microalbuminuria ACE-gátló kezelésének megkezdése ma már egyértelműen indokolt, normális vérnyomás esetén is (captopril 4´ 6,25 mg/nap vagy enalapril 5-10 mg/nap). Bár az amerikai összeállításban nem szerepel, az újabb adatok alapján célszerű a kis dózisú ACE-gátló kezelést a vércukor rendezésével egy időben megkezdeni, tekintet nélkül a cukoranyagcsere normalizálhatóságára. (Amennyiben ACE-gátló kezelés bármely okból nem alkalmazható, elsősorban nem nifedipin típusú kalciumcsatorna-blokkolók adása jön szóba). Az első héten ellenőrizzük a serum creatinin és a serum kálium szintet. A paraméterek emelkedése esetén küldjük nephrologiai konzíliumba betegünket. Az ACE-gátló kezelésnek a microalbuminuriára gyakorolt hatását célszerű 3-6 havonta ellenőrizni. Irodalmi adatok szerint az albumin excretiós ráta 10-30%-kal nő évente ACE-gátló kezelés nélkül. Ezért a microalbuminuria szintjének stabilizációja is már eredményesnek tekinthető, de e kezeléstöl - irodalmi adatok alapján - az albuminürítés csökkenése várható.

A microalbuminuriás IDDM-es betegek általában még normotensiósak, az NIDDM-es betegekröl azonban ez nem mondható el. Ezért célszerű minden diabeteses beteg rendszeres vérnyomás-ellenőrzése (szükség szerint 24 órás ambuláns vérnyomás-monitorozással = ABPM, is) és a tensio 130/85 Hgmm-en vagy ezen érték alatti tartása.

A hyperfiltraló vesék kímélésére fontosnak tartjuk a napi fehérjebevitelt az egészséges felnőtteknek javasolt szinten tartani (0,8-1,0 g/kg/nap) normális vesefunkció esetén is.

Emellett nagyon fontos a diabeteses betegek cardiovascularis rizikófaktorait már ebben a stádiumban tudatosan keresni és eliminálni, a dohányzást elhagyni, fogyókúrát, aktív mozgást ajánlani.

A microalbuminuria korai diagnózisa és a megfelelő kezelés mielőbbi bevezetése nemcsak anyagilag kifizetödő, hanem a betegek életminősége szempontjából is elsörendű fontosságú. Az itt vázolt program diabetológusok és nephrologusok összehangolt munkája esetén valósítható csak meg eredményesen.

IRODALOM

1. Ritz, E, Fliser, D, Siebels, M: Diabetic nephropathy (in: Massry, S, Glassock, RJ [eds]: Textbook of nephrology, Williams Wilkins, Baltimore etc. 1995.), pp. 894-912.

2. Rosenberg, ME, Correa-Rotter, R: Pathogenesis and risk factors for diabetic nephropathy (in: Jacobson, HR, Striker, GE, Mosby, SK [eds]: The principles and practice of nephrology. 1995.), pp. 330-350.

3. Lippert, J, Ritz, E, Schwarzbeck, A, Schneider, P: The rising tide of endstage renal failure from diabetic nephropathy type II-an epidemiological analysis. Nephrol Dial Transplant 10: 462-467, 1995.

4. Palmer, BF: Microalbuminuria: Implications and work up. The Kidney 1: 1-5, 1995.

5. Tóth L, Kammerer L: Polypeptid analízis (beta-2-microglobulin, microalbuminuria, beta-thromboglobulin) jelentősége a diabeteses nephropathia diagnosztikájában. Orv Hetil 51: 3237-3241, 1992.

6. Feldt-Rasmussen, B, Borch-Johnsen, K, Deckert, T, Jensen, G, Jensen, J: Microalbuminuria: an important diagnostic tool. J Diab Comp 8: 137-145, 1994.

7. Tischer, CC, Hostetter, TH: Diabetic nephropathy (in: Tischer, CC, Brenner, BM [eds]: Renal Pathology: With clinical and functional correlations, JB Lippincott Company, Philadelphia 1994.), pp. 1387-1412.

8. Osterby, R: Microalbuminuria in diabetes mellitus - is there a structural basis? Nephrol Dial Transplant 10: 12-14, 1995.

9. Schmidt, S, Schöne, N, Ritz, E, Diabetic Nephropathy Study Group: Association of ACE gene polymorphism and diabetic nephropathy? Kidney Int 47: 1176-1181, 1995.

10. Van den Born, J, Berden, JHM: Is microalbuminuria in diabetes due to changes in glomerular heparan sulphate? Nephrol Dial Transplant 10: 1277-1279, 1995.

11. Deckert, T, Feldt-Rasmussen, B, Borch-Johnsen, K, Jensen, T, Kofoed-Enevoldsen, A: Albuminuria reflects widespread vascular damage. The Steno hypothesis. Diabetol 32: 219-226, 1989.

12. Ha, H, Yoon, SJ, Kim, KH: High glucose can induce lipid peroxidation in the isolated rat glomeruli. Kidney Int 46: 1620-1626, 1994.

13. Vlassara, H: Advanced glycosylation end products and diabetic nephropathy, 4th Ann Spring Clin Nephrol Meetings, NKF, 1995.

14. Dolhofer-Bliesener, R, Lechner, B, Deppisch, R, Ritz, E, Gerbitz, KD: Immunological determination of advanced glycosylation end-products in human blood and urine. Nephrol Dial Transplant 10: 657-664, 1995.

15. Hansen, KW, Poulsen, PL, Mogensen, CE: Ambulatory blood pressure and abnormal albuminuria in type 1 diabetic patients. Kidney Int 45: 134-140, 1994.

16. Stephenson, JM: Is parental hypertension a risk factor for the development of nephropathy in IDDM? Nephrol Dial Transplant 10: 448-461, 1995.

17. Abrass, CK, Spicer, D, Raugi, GJ: Induction of nodular sclerosis by insulin in rat mesangial cells in vitro: Studies of collagen. Kidney Int 47: 25-37, 1995.

18. Bank, N, Aynedjian, HS: Role of EDRF (nitric oxide) in diabetic renal hyperfiltration. Kidney Int 43: 1306-1312, 1993.

19. Myers, BD, Nelson, RG, Tan, M, Beck, GJ, Bennett, PH, Knowler, WC, Blouch, K, Mitch, WE: Progression of overt nephropathy in non-insulin-dependent diabetes. Kidney Int 47: 1781-1789, 1995.

20. Chaiken, RL, Palmisano, J, Norton, ME, Banerji, MA, Bard, M, Sachimechi, I, Behzadi, H, Lebovitz, HE: Interaction of hypertension and diabetes on renal function in black NIDDM subjects. Kidney Int 47: 1697-1702, 1995.

21. Showers, JR: Modest weight gain and the development of diabetes: Another perspective. Ann Int Med 122: 548-549, 1995.

22. Colditz, GA, Willett, WC, Rotnitzky, A, Manson, JE: Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. Ann Int Med 122: 481-486, 1995.

23. Reaven, GM: The fourth musketeer - from Alexandre Dumas to Claude Bernard. Diabetológia 38: 3-13, 1995.

24. Jermendy Gy, Vörös P: Microalbuminuria, cardiovascular risk factors and secondary prevention of non-insulin-dependent diabetes. Postgrad Med J 71: 58, 1995.

25. Ritz, E: Is diabetic nephropathy of type I and II diabetes similar or different? 4th Ann Spring Clin Nephrol Meetings, NKF, 1995, pp. 163-165.

26. Krolewski, AS, Laffel, LMB, Krolewski, M, Quinn, M, Warram, JH: Glycosylated hemoglobin and the risk of microalbuminuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 332: 1251-1255, 1995.

27. The diabetes control and complications (DCCT) research group: Effect of intensive therapy on the development and progression of diabetic nephropathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Kidney Int 47: 1703-1720, 1995.

28. Manto, A, Cotroneo, P, Marra, G, Magnani, P, Tilli, P, Greco, AV, Ghirlanda, G: Effect of intensive treatment on diabetic nephropathy in patients with type I diabetes. Kidney Int 47: 231-235, 1995.

29. Sano, T, Kawamura, T, Matsumae, H, Sasaki, H, Nakayama, M, Hara, T, Matsuo, S, Hotta, N, Sakamoto, N: Effects of long-term enalapril treatment on persistent micro-albuminuria in well controlled hypertensive and normotensive NIDDM patients. Diabetes Care 17: 420-424, 1994.

30. Brancati, FL: The benefits of tight glycemic control in diabetes mellitus. Arch Intern Med 155: 665-667, 1995.

31. Clark, CM, Lee, A: Prevention and treatment of the complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 332: 1210-1217, 1995.

32. Kramer, BK, Ritz, E: Is inhibition of the angiotensin-converting enzyme the treatment of choice in diabetic nephropathy? J Nephrol 7: 268-270, 1994.

33. Leese, GP, Vora, JP: Clinical interventions in diabetic renal disease. Current Op Nephrol Hypertens 4: 139-145, 1995.

34. Neuringer, JR, Levey, AS: Strategies to slow the progression of renal disease. Sem Nephrol 14: 261-273, 1994.

35. Viberti, G: A glycemic threshold for diabetic complications? N Engl J Med 332: 1293-1294, 1995.

36. Weber, B: Indicators and possible strategies for the prevention of severe nephropathy in young subjects with insulin-dependent diabetes. Diabetologia Hungarica 4: 6-12, 1994.

37. Ravid, M, Neumann, L, Lishner, M: Plasma lipids and the progression of nephropathy in diabetes mellitus type II: effect of ACE inhibitors. Kidney Int 47: 907-910, 1995.

38. Bennett, PH, Haffner, S, Kasiske, BL, Keane, WF, Mogensen, CE, Parving, HH, Steffes, MW, Striker, GE: Screening and management of microalbuminuria in patients with diabetes mellitus: recommendations to the scientific advisory board of the National Kidney Foundation from and Ad Hoc Committee of the Council on Diabetes Mellitus of the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 25: 107-112, 1995.

A szerző levelezési címe:

Dr. Nagy Judit

POTE II. Belgyógyászati Klinika

7621 Pécs, Irgalmasok u. 1.