A lipoprotein-anyagcsere zavarainak gastrointestinalis jelentősége két területre korlátozódik. Egyrészről a súlyos hypertriglyceridaemiák okozta pancreatitisek jelentik az egyik fontos betegségcsoportot. Másrészről a primer és szekunder hyperlipoproteinaemiák kezelésekor jelentkező hepaticus és gastrointestinalis mellékhatások megelőzése és felismerése jelent gondot a gyakorló klinikus számára. Az összefoglaló jellegű közlemény a fenti szövődmények klinikai jelentőségét taglalja.

Kulcsszavak: hyperlipoproteinaemia, pancreatitis, antilipidaemiás terápia, terápiás szövődmények

Gastrointestinal disturbances associated to lipid metabolism alterations

Summary

The disturbances of lipoprotein metabolism concern two fields of gastrointestinal diseases. Serious pancreatitis following severe hypertriglyceridemias is one of the most important clinical alteration in connection with pathological lipoprotein alterations. On the other hand, the recognition and prevention of hepatic and gastrointestinal side effects exercise care in the therapy of primary and secondary hyperlipoproteinemias for the practising clinician. The clinical importance of these complications and side effects is reviewed.

Keywords: hyperlipoproteinemia, pancreatitis, drug therapy, complications of therapy

   A lipoprotein-anyagcsere a felszívódástól az energiaszolgáltatásig, a sejtek membránfluiditásának fenntartásától az idegrendszer integritásának megőrzéséig rendkívül sokrétűen játszik szerepet a szervezet homeosztázisában. Fiziológiás körülmények között a zsírok felszívódása a vékonybelekben történik, majd a bélfal hámsejtjeiben reszintetizálódó triglyceridek jelentik a chylomicronok fő alkotórészeit. A chylomicronok a szervezet legnagyobb molekulaszerűen szerveződő egységei közé tartoznak és a lymphaticus rendszeren keresztül érik el a nagyvérkört. A chylomicronok nagyságuknál fogva - amennyiben patológiás mértékben felszaporodnak - lokális, mikrocirkuláris zavarokat okozhatnak. Ennek két fő célszerve ismert: egyrészről a pancreas mikrocirkulációs zavara akut pancreatitist okozhat az emésztőnedvek által indukált önemésztődési folyamat következményeként, másrészről az agyi mikrocirkuláris zavar átmeneti góctüneteket válthat ki.

Hypertriglyceridaemia és pancreatitis

   A mindennapi gyakorlatban a chylomicronaemia kiváltotta akut pancreatitis jelenti a lipidanyagcsere-zavarok által okozott gastrointestinalis tünetek oroszlánrészét. Éhomi chylomicronaemiával a lipoprotein-lipáz kóros aktivitásával járó hyperlipoproteinaemiákban találkozhatunk.¹ Az autoszomális recesszív módon öröklődő familiáris hyperchylomicronaemia a lipoprotein-lipáz termelődésének vagy aktivitásának hiánya miatt nagymértékű chylomicron-felszaporodáshoz vezet. A pancreatitis már serdülőkorban jelentkezhet

1. ábra (a,b). Súlyos triglyceridaemia okozta eruptív xanthomatosis I-es típusú hyperlipoproteinaemiában (familiáris hyperchylomicronaemia, lipoproteinlipáz-hiány)

és az akut hasi tünetek miatt gyakran kerül sor appendectomia műtétére. Az esetek zömében pancreatitis nélkül is jelentkezhetnek kólikaszerű hasi görcsök, feltehetően a vékonybél keringésének a chylomicronok okozta zavarai következményeként. A laboratóriumi vizsgálatok igazolják az extrém - akár 100 mmol/l-es - hypertriglyceridaemiát, amely az akut tünetek mellett a zsírban dús macrophagok felszaporodása miatt hepatosplenomegaliát, eruptív xanthomatosist (1. ábra) okozhat. A familiáris hyperchylomicronaemia egyrészről a lipoprotein-lipáz génjének eltérései és a lipoprotein-lipáz termelődésének következményes hiánya miatt, másrészről a lipoproteinlipáz aktivátorának, az apolipoprotein CII termelődésének genetikus hibája miatt jöhet létre. Érdekes jelenség a terhességi pancreatitis, amely ugyancsak a triglyceridaemia következményeként jelentkezhet. Ekkor a terhességet megelőzően a beteg általában mérsékelt hypertriglyceridaemiában szenved, chylomicronaemia nélkül. A terhességi fiziológiás hyperlipaemia a 32. hét körül éri el maximumát, és a kiinduláskor már emelkedett triglyceridértékek ebben az esetben extrém mértéket érhetnek el, chylomicronaemiát, pancreatitist okozva. Leírtak normolipaemiás nőben is terhességkor keletkező chylomicronaemiát, ezért akut hasi panaszok esetén erre a kórképre is gondolni kell.² Az eredeti Fredrickson-féle beosztás I. típusú hyperlipoproteinaemiának (Bürger-Grütz betegség) nevezte a tiszta chylomicronaemiával járó, genetikus lipáz-zavart.

   A másik nagy csoportja a primer hyperlipoproteinaemiáknak, amely pancreatitishez vezethet a chylomicronaemia mechanizmusán keresztül, a familiáris hypertriglyceridaemia chylomicronaemiával járó formája, eredetileg Fredrickson V. típusú hyperlipoproteinaemia. Ennek primer formája viszonylag ritka, azonban hazánkban az alkoholfogyasztás hatására fellépő, részben genetikusan determinált, részben szekunder módon kialakuló, mind VLDL- (very low densitiy lipoprotein), mind chylomicron-szaporulattal járó kórkép gyakran jelentkezik. Követéses vizsgálatok egyértelműen igazolták, hogy az alkoholfogyasztást követő pancreatitisek túlnyomó többsége az extrém chylomicronaemia által indukált és az alkoholfogyasztás teljes felfüggesztése mellett az esetek egy részében - prevenciós céllal - fibrátok alkalmazása is szükségessé válhat.

   A pancreatitis esélye 5-10 mmol/l serum triglyceridszint között mérsékelt, azonban 10 mmol/l feletti értéknél a kialakulás valószínűsége exponenciálisan megnövekszik. Familiáris hyperchylomicronaemiában, amelyben atherogen lipoproteinek felszaporodásával nem kell számolnunk, elegendő a szérum triglyceridszintjének 10 mmol/l alá csökkentése, napi max. 10-20 g neutrális zsír fogyasztásával. Ez igen kemény diéta, a betegek többsége nehezen tudja betartani. Az étkezéshez közepes szénláncú triglyceridek alkalmazhatók (pl. kókuszzsír), amelyek nem a chylomicronokon, hanem a portalis rendszeren keresztül kerülnek be a szervezetbe és nem növelik a chylomicronok mennyiségét. Hátrányuk, hogy nagyobb mennyiségben való fogyasztásuk zsírmáj kialakulását segíti elő.

Ileum-bypass és szövődményei

   Heroikus próbálkozás volt extrém hypercholesterinaemiában és gravis atherosclerosisban szenvedő betegekben parciális ileum-resectio elvégzése, amely jelentős zsírfelszívódási hiányt létrehozva erősen csökkentette a betegek szérumának cholesterin- és triglyceridszintjét. A POSCH (Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias) vizsgálatban 421 betegben végezték el az ileum-resectiót, és a teljes, illetve a coronariamortalitásban szignifikáns csökkenést észleltek.³ A beavatkozás nem csökkentette a cerebrovascularis kórképek megjelenését, illetve nem növelte a tumoros betegségek jelentkezését. A betegek komfortérzését a nagy százalékban jelentkező hasmenés és nephrolithiasis meglehetősen zavarta. A fenti betegek közül 23-an az ilealis bypass megszüntetését kérték és végeztették el. E gyakori mellékhatások mellett ritkán epekövességet, flatulentiát és adhéziók okozta ileust figyeltek meg.

A primer hyperlipoproteinaemiák gyógyszeres terápiája és a melléhatások

   A primer hyperlipoproteinaemiák kezelésében alkalmazott gyógyszerek számos gastrointestinalis mellékhatással rendelkeznek.⁴ A primer hypercholesterinaemiákban (familiáris, ill. poligénikus hypercholesterinaemiák, Fredrickson IIa típus) széleskörűen és sikeresen alkalmazott statin- (lovastatin, simvastatin, pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin) terápia ritka, de típusos mellékhatása a hasi fájdalom, haspuffadás, székrekedés, ritkán hányinger, hasmenés. A statinterápia myopathiát okozó hatása miatt gyakori laboratóriumi kontrollra van szükség és ezek kap-csán a transzaminázok ellenőrzése is törvényszerű. A betegek kevesebb mint 5%-ában észlelhetünk SGPT-emelkedést, és a normális tartomány felső határának háromszorosát meghaladó érték esetén a gyógyszer azonnali elhagyása szükséges. Ritka esetekben az étvágy fokozódását figyelték meg, elsősorban nőbetegekben, ami kedvezőtlenül befolyásolta a szérum lipid értékeket. A leginkább citált és legtöbb releváns eredményt hozó 4S vizsgálat (Scandinavian Simvastatin Survival Study) esetében az 5,4 terápiás év alatt az SGOT- és SGPT-értékében a kezelt, illetve a placebocsoport között szignifikáns különbséget nem észleltek (1. táblázat).

1. táblázat. A 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) vizsgálatban a transzaminázszintek a kezelt és placebocsoportban 5,4 terápiás évet követően

   A triglyceridaemiákban (familiáris hypertriglyceridaemia - Fredrickson IV., illetve familiáris kombinált hyperlipaemia - Fredrickson IIb.) alkalmazott fibrát készítmények (fenofibrát, bezafibrát, gemfibrozil, ciprofibrát) kis százalékban okoznak gyomor-bél panaszokat, hányingert, émelygést. Ritkán SGPT- és SGOT-emelkedés figyelhető meg, igen ritkán icterus jelentkezhet.

   A primer hypercholesterinaemiákban, különösen ifjabb korban, súlyos eseteknél gyermekekben, illetve kombinációban alkalmazott ioncserélő gyanták (cholestyramin, colestipol) gyakori mellékhatása a székrekedés, meteorizmus. Ezek kevés hashajtó alkalmazásával jól befolyásolhatók, azonban akik eredendően székrekedésben szenvednek, az ioncserélő gyantákat a fenti kellemetlenségek miatt nemigen tudják alkalmazni. Ritka esetekben hasmenést, peptikus fekélyt, cholecystitist indukálhatnak. Az ioncserélő gyanták alkalmazásakor fokozottan figyelmet kell fordítanunk a zsírban felszívódó vitaminok szubsztitúciójára, a gyanta alkalmazását megelőző 1., illetve azt követő 3. órában adagolva. Számos gyógyszer felszívódását is gátolhatják: hydrochlorothiazid, furosemid, penicillin, l-thyroxin és a béta-blokkolók közül a propranolol.

   Érdekes megfigyelés a hypercholesterinaemiás gyermekekben, akik a familiáris hypercholesterinaemia mellett metilén-tetrahidrofolat reduktáz (MTHFR) genetikai polimorfizmusban (C677T mutáció) is szenvednek, hogy az ioncserélő gyanták a folsav felszívódását gátolva a csökkenő szérum folsav szint és a fenti génpolimorfizmus miatt hyperhomocysteinaemia alakul ki.⁵ Ezáltal az egyik rizikófaktor kiiktatását egy másik, a fokozott homocisztein-szint jelentkezése kíséri. Ioncserélő gyanták alkalmazásakor tehát a zsírban oldódó vitaminok mellett a folsav szubsztitúciójára is gondot kell fordítanunk.

   Összefoglalva, hasi kórképeket elsősorban a hyperchylomicronaemia válthat ki, a hypercholesterinaemiák pedig a kezelésükkor alkalmazott módszerek által, másodlagosan vezethetnek gastrointestinalis panaszegyütteshez.

Irodalom

1. Fortson, MR, Freedman, SN, Webster, PD: Clinical assessment of hyperlipidemic pancreatitis. Amer J Gastroenterol 90: 2134-2139, 1995.

2. Fujita, N, Shirai, Y, Tsukada, K, Hatakeyama, K: Gestational hyperlipidemic pancreatitis without non-gestational hyperlipidemia. Hepato-Gastroenterol 46: 2018-2019, 1999.

3. Buchwald, H, Varco, RL, Boen, JR, Williams, SE, Hansen, BJ, Campos, CT, Campbell, GS, Pearce, MB, Yellin, AE, Edmiston, WA, Smink, RD Jr., Sawin, HS Jr.: Effective lipid modification by partial ileal bypass reduced long-term coronary heart disease mortality and morbidity: five-year posttrial follow-up report from the POSCH. Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias. Arch Inter Med 158: 1253-1261, 1998.

4. Karádi I: A lipidanyagcsere szabályozása. (In: Temesvári A és Gyenes G. [szerk.]: Kardiológia 2000. Budapest, MELANIA Kiadó), pp. 107-121.

5. Tonstad, S, Refsum, H, Ose, L, Ueland, PM: The C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene predisposes to hyperhomocysteinemia in children with familial hypercholesterolemia treated with cholestyramine. J Pediatr 132: 365-368, 1998.

A szerző levelezési címe: Dr. Karádi István

Semmelweis Egyetem, III. Belgyógyászati Klinika

1125 Budapest, Kútvölgyi ú. 4.