Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Gyermekklinikája
AZ ACANTHOSIS NIGRICANS ÉS AZ INZULINREZISZTENCIA ÖSSZEFÜGGÉSE GYERMEKKORI ELHÍZÁSBAN
Ilyés István dr., Felszeghy Enikő dr., Oláh Anna dr.
Összefoglalás
Az acanthosis nigricans (AN) ismeretlen etiológiájú bőrelváltozás, amely összefüggést mutathat az inzulinrezisztenciával. A gyermekkori elhízásban a hyperinsulinaemia és az inzulinrezisztencia gyakran kimutatható, és az elhízott gyermekek esetében az AN észlelhető lehet. Ezek miatt vizsgáltuk AN-nel rendelkező (n=9) és nem rendelkező (n=7) gyermekek szénhidrát-anyagcseréjét és hasonlítottuk össze a két csoport eredményeit. Az orális glukóztolerancia-teszt (OGTT) végzése során meghatároztuk a vércukor (VC), az immunreaktív inzulin (IRI) és a C-peptid (C-p) koncentrációját, és az inzulinrezisztencia kimutatására kiszámoltuk a C-p/IRI arányt is. A bazális VC- és a SVC-, a bazális IRI- és a SIRI-értékek szignifikánsan nagyobbak voltak az AN jelenlétekor, mint annak hiánya esetén. A bazális C-p-értékek a két csoportban nem különböztek. Az AN jelenlétekor a SC-p-értékek nagyobbak voltak, a SC-p/SIRI arány az OGTT során viszont kisebb volt, mint az AN hiánya esetén. Ezen eredmények szerint gyermekkorban az inzulinrezisztencia az elhízás és az AN együttes előfordulásakor kifejezettebb, mint az AN-szal nem társuló elhízásban. Emiatt az AN az inzulinrezisztencia fizikális vizsgálattal észlelhető markerének tekinthető.
Kulcsszavak: acanthosis nigricans, gyermekkori elhízás, inzulinrezisztencia, 2-es típusú diabetes mellitus, orális glukóztolerancia-teszt, immunreaktív inzulin, C-peptid, C-peptid/inzulin arány
Association of acanthosis nigricans and insulin resistance in childhood obesity
Summary
Acanthosis nigricans (AN) is a dermatosis with unknown etiology, it may be associated with insulin resistance. Childhood obesity is characterised by hyperinsulinemia and insulin resistance, and children with obesity may have AN. For these reasons carbohydrate metabolism was investigated in childhood obesity with AN (n=9), and the results were compared to data obtained from simple obesity (n=7). Oral glucose tolerance test (OGTT) was performed, and blood glucose (BG), immunoreactive insulin (IRI) and C-peptide (C-p) were determined and, for estimating insulin resistance, C-p/IRI ration during the OGTT was also calculated. Basal BG, SBG, basal IRI, SIRI were significantly higher in obesity with AN than in simple obesity. Basal C-p did not differ in the two groups, but SC-p was higher and SC-p/SIRI ration was lower in obesity with AN compared to simple obesity. These results suggest that insulin resistance is more sever in obesity with AN than in simple obesity. For this reason AN can be considered as a clinical marker for insulin resistance.
Keywords: acanthosis nigricans, childhood obesity, insulinresistance, type 2 diabetes mellitus, oral glucose tolerance test, immunoreactive insulin, C-peptide, C-peptide/insulin ratio
Az acanthosis nigricans (AN) ismeretlen etiológiájú és patogenezisű dermatosis. Klinikailag a bőr sötét, barnás-feketés elszíneződése és bársonyosan sima megvastagodása, szövetileg papillomatosis, hyperkeratosis és az epidermis hyperpigmentatiója jellemzi.1 Az utóbbi másfél évtizedben fokozódott a korábban ritkának tartott bőrelváltozás iránti érdeklődés, miután bebizonyosodott, hogy hyperinsulinaemiával és inzulinrezisztenciával járó különböző kórállapotokban is észlelhető lehet.2,3,4
Gyermekkori elhízásban a hyperinsulinaemia és az inzulinrezisztencia gyakran kimutatható, és ismert az is, hogy elhízott gyermekek esetében az AN gyakrabban észlelhető, mint a normális testsúlyú kortársaikban.4,5 Munkánk célja annak vizsgálata volt, hogy hogyan alakul az elhízott gyermekek inzulinrezisztenciája, ha az elhízás mellett az AN is észlelhető. A kérdés megválaszolására tanulmányoztuk az AN-szal rendelkező és nem rendelkező elhízott gyermekek szénhidrát-anyagcseréjét.
A vizsgált csoportok és az alkalmazott módszerek
A vizsgálatba bevont elhízott gyermekeket házi gyermekorvosok utalták klinikánk gyermek-obesitologiai szakrendelésére. Az AN-nel rendelkező és nem rendelkező elhízottak főbb adatait az 1. táblázat mutatja be. A nem szerinti megoszlás, az életkor alakulása és a testtömeg-index (BMI) értéke a két csoportban nem különböztek.
Mindkét csoportba tartozó gyermekek esetében elvégeztük az orális glukóztolerancia-tesztet (OGTT), 1,75 g/kg (maximum 75 g) glukózadagot alkalmazva. A vérvételekre az éjszakai éhezést követően a vizsgálat 0., 30., 60., 90. és 120. percében került sor. A plazma glukózszintjének meghatározása glukózoxidáz módszerrel történt. A szérum immunreaktív inzulin (IRI) és a Cpeptid (C-p) koncentrációjának mérését kereskedelmi forgalomban kapható radioimmunoassay (RIA) módszerekkel végeztük (IRI: Izinta, C-p: Serono). A vizsgáltak szénhidrát-háztartásának jellemzésére a következő paramétereket számítottuk ki: a vércukorértékek összege (SVC), az inzulinkoncentrációk összege (SIRI), a C-peptid-szintek összege (SC-p) és a C-peptid -inzulin arány (SC-p/SIRI). A két csoport eredményeinek összehasonlítására a Student-féle kétmintás t-próbát alkalmaztuk.
Eredmények
Az éhomi vércukor (ÉVC), a bazális inzulin (IRI) és a bazális C-peptid (C-p) értékeket, valamint az OGTT során mért koncentrációkból kalkulált paramétereket a 2. táblázatban mutatjuk be. Az ÉVC- és a SVC-értékek, valamint a bazális IRI- és az SIRI-értékek azon elhízottak csoportjában, akiknél az AN észlelhető volt, szignifikánsan nagyobbak voltak, mint azokéban, akiknél az AN nem volt kimutatható. A bazális C-p-értékek a két csoportban nem különböztek, a SC-p-értékek az AN jelenléte esetén nagyobbak voltak, mint annak hiánya estén. A SC-p/SIRI arány viszont szignifikánsan kisebbnek bizonyult az AN-szal rendelkező elhízott gyermekekben, mint az AN-szal nem rendelkező elhízottak csoportjában.
1. táblázat. A vizsgálatban részt vett gyermekek (csoportok) jellemző adatai
2. táblázat. A szénhidrát-anyagcsere jellemzői gyermekek AN-szal társuló és egyszerű elhízásában
Megbeszélés
Az AN-t korábban ritkán előforduló bőrelváltozásként tartották számon, s négy formáját különböztették meg.6 A benignus AN autoszomális domináns öröklődésű, már a megszületéskor észlelhető lehet, vagy később alakul ki. A malignus AN azt a formát jelenti, amely a felnőttkorban colon-, emlő- vagy tüdőcarcinomával együtt fordul elő. A következő formát azok az AN-esetek képviselik, amelyek különböző szindrómák összetevőjeként lehetnek jelen. Számos szindróma esetében észlelhető AN: példaként a Bloom-, a Laurence-Moon-Biedl-, a Prader-Willi-, a Rabson-Mendenhall-, a Rud-, a Seip-Laurence-, a PCO (polycystás ovárium) és a HAIR-AN (hyperandrogenaemia - inzulinrezisztencia - acanthosis nigricans) szindróma említhető. A negyedik forma, amelyet pseudoacanthosis nigricansnak is neveznek, elhízással és különböző endokrin betegségekkel (adrenocorticalis hyperplasia, Cushing-kór, diabetes mellitus, pajzsmirigy-diszfunkciók) jár együtt. Ezt a formát egyesek a benignus AN-hez hasonlónak tartják.1
Az AN összefüggését az inzulinrezisztenciával először Kahn és mtsai igazolták.7 Az AN két típusát különítették el. Az A-típusú receptordefektus esetén az inzulinreceptorok számának csökkenése volt kimutatható, a B-típusban viszont a receptorok inzulin iránti affinitása csökkent, ami antireceptorális antitestek jelenlétére vezethető vissza. A későbbiekben Bar és mtsai bizonyították, hogy AN-ben az inzulinrezisztencia oka posztreceptor defektus is lehet.8 Magunk korábban két AN-esetünk részletes vizsgálatával (vvt-k specifikus inzulinkötése s ennek változása AN-beteg szérumának hatására) egyik esetünkben A-típusú, a másikban pedig B-típusú AN fennállását tudtuk valószínűsíteni.9 Az utóbbi időszakban az AN-szal és inzulinrezisztenciával járó állapotokban számos jelátviteli defektus kimutatására került sor.10
Az AN kialakulásának pontos mechanizmusa azonban jelenleg még nem ismert. Az bizonyítottnak tekinthető, hogy az epidermális keratinocyták rendelkeznek inzulin-, inzulinszerű növekedési faktor (IGF-1) és epidermális növekedési faktor (EGF) receptorokkal.11 Ismeretes továbbá, hogy hyperinsulinaemia esetén az IGF-1 bioaktivitása fokozódik, s feltételezik, hogy az inzulin az IGF-1 receptorokon (és/vagy az ún. inzulin-IGF-1 hibrid receptorokon) hatva játszana szerepet az AN kialakulásában.12 Ma azonban még nem bizonyított, hogy az AN kialakulásának pontos oka a növekedési faktorok túltermelése lenne.
Az AN észlelésének gyakorlati jelentőségét gyermekkorban az inzulinrezisztenciával való összefüggése adja. Az utóbbi időszakban gyermekek és serdülők körében, különösen egyes népcsoportokban, a 2-es típusú diabetes mellitus gyakoriságának a növekedése következett be.4,13,14 Ezeknek a gyermekeknek a többsége elhízott és gyakran észlelhető esetükben az AN jelenléte is. Elhízott gyermekek esetében emiatt az AN fennállása különös figyelmet érdemel. Ezért vizsgáltuk ilyen gyermekek szénhidrát-anyagcseréjét és hasonlítottuk össze annak paramétereit AN jelenléte és annak hiánya esetén. Az OGTT során nem csupán a vércukorértékek és az IRI-szintek alakulását vizsgáltuk, Blatniczky ajánlása szerint kiszámoltuk a SC-p/SIRI arányt is, amely az inzulinrezisztencia megítélésére alkalmas paraméternek tekinthető.15 Az AN-szal rendelkező elhízott gyermekek esetében a bazális és a reaktív vércukorértékek és IRI-koncentrációk szignifikánsan nagyobbak voltak az AN-szal nem rendelkezők értékeinél, miközben a SC-p/SIRI arány az OGTT során az AN jelenléte esetén kisebbnek bizonyult. Mindez amellett szól, hogy azon elhízott gyermekek esetében, akiknél AN is észlelhető, kifejezettebb inzulinrezisztenciával kell számolnunk, mint az AN-szal nem járó elhízásban. Mindezek miatt indokolt az AN-t az inzulinrezisztencia fizikális markerének tekinteni. Az Amerikai Diabetes Társaság (ADA) gyermekkori elhízás esetén, ha egyidejűleg inzulinrezisztenciára utaló jel is észlelhető, tízéves kor fölött kétévenként vércukormérést ajánl a 2-es típusú diabetes mellitus felismerésére.16 Vizsgálati eredményeink alátámasztják, hogy az elhízás és az AN együttes észlelésekor e vizsgálat ajánlás szerinti elvégzése indokolt.
IRODALOM
1. Schwartz, RA: Acanthosis nigricans. J Amer Dermatol 31: 1-19, 1994.
2. Rendom, MI, Cruz, PD, Sontheimer, RD, Bergstresser, BR: Acanthosis nigricans: a cutaneous marker of tissue resistance to insulin. J Am Acad Dermatol 21: 461-469, 1989.
3. Bent, KN, Shuster, GF, Hurley, JS, Frie, D, Loflin, P, Brubacher, C: Acanthosis nigricans as an clinical proxy marker of increased risk of type II diabetes. Publ Health Nurse 15: 415-421, 1998.
4. Nesmith, JD: 2-es típusú diabetes mellitus gyermek- és serdülőkorban. Gyermekgyógyászati Továbbképző Szemle 6: 152-155, 2001.
5. Stuart, CA, Gilkison, CR, Smith, MM, Bosma, AM, Keenan, BS, Nagamani, N: Acanthosis nigricans as a risk factor for non-insulin dependent diabetes mellitus. Clinical Pediatrics 37: 73-79, 1998.
6. Curth, HO: Classification of acanthosis nigricans. Int J Dermatol 15: 592-593, 1976.
7. Kahn, CR, Flier, JS, Bar, RS, Archer, JA, Gorden, P, Partin, MM, Roth, J: The syndromes of insulin resistance and acanthosis nigricans. Insulin-receptor disorders in man. New Engl J Metab 294: 739-745, 1976.
8. Bar, RS, Mugger, M, Roth, J, Kahn, CR, Haviankova, J, Mc-Ginley, JI: Insulin resistance. Acanthosis nigricans and normal insulin receptors in a young woman: evidence for a postreceptor defect. J Clin Endocr Metab 47: 620-625, 1978.
9. Ilyés I, Pósán E, Sári S: Insulin resistance in obese boys with acanthosis nigricans. Acta Paed Hung 32: 325-332, 1992.
10. Pessin, JE, Saltier, AR: Signalling pathway in insulin action: molecular targets of insulin resistance. J Clin Invest 106: 165-169, 2000.
11. Tavakkol, A, Varani, J, Elder, JT, Zouboulis, ChC: Maintenance of human skin in organ culture: role for insulin like growth factor I receptor and epidermal growth factor receptor. Arch Dermatol Res 291: 643-651, 1999.
12. Cruz, PD, Hud, JA: Excess insulin binding to insulin like growth factor receptor: proposed mechanism for acanthosis nigricans. J Invest Dermatol 98(Suppl.): S82-85, 1992.
13. Burke, JP, Duggirala, R, Hale, DE, Blangero, J, Stern, MP: Genetic basis of acanthosis nigricans in Mexican Americans and its associations with fenotypes related to type 2 diabetes. Hum Genet 106: 467-472, 2000.
14. Glaser, NS: Non-insulin dependent diabetes mellitus in children and adolescence. Ped Clin North Amer 44: 307-337, 1997.
15. Blatniczky L, Péter F, Halász Z: Examination of insulin metabolism of obese children during p. os and i.v. glucose tolerance tests. Int J Obes 13(Suppl. 1): 42A, 1989.
16. American Diabetes Association: Type 2 diabetes in children. Pediatrics 105: 671-680, 2000.
- Közlésre érkezett: 2002. február 28.
- Közlésre elfogadva: 2002. június 28.
- A szerző levelezési címe: Dr. Ilyés István
- Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Gyermekklinika
- 4032 Debrecen, Nagyerdei krt. 98.