Fövárosi Önkormányzat Szent Imre
Kórház, IV. Belgyógyászati Osztály,1 Szent János Kórház, II. Belgyógyászati Osztály 2
Pados Gyula dr.,1 Audikovszky Mária dr.,1 Braun Edina dr.,2 Hajós Péter dr.,2 Salamon Ferenc dr.,2 Szurovecz Mónika dr.,1 Winkler Gábor dr.2
A szerzök a
napi individuális kalóriaszükségletnél 500 Kcal-val kevesebb energiát tartalmazó
étrend és 3x120 mg orlistat (Xenical R , Roche) alkalmazásával 60
abdominalis típusú elhízásban szenvedö betegen folytatott nyílt, 3 hónapos,
ambuláns fogyókúra tapasztalatairól számolnak be. 56 beteg vett részt a 3. havi
ellenörzéseken is. Az átlagos fogyás 5,4 kg volt (a kiindulási súly 5,8%-a), a
derékkörfogat 6,1 cm-rel csökkent. Szignifikáns mértékben csökkent a szérum össz-
és LDL-cholesterin-tartalma, az ApoB, az Lp(a) és az éhomi vércukor szintje, valamint
az ún. atherogen index. A mellékhatások közül a széklet zsírtartalmának
megnövekedésére visszavezethetö hasmenés és olajos széklet fordult elö a
leggyakrabban. Székletvisszatartási nehézség - a kezelés elörehaladtával
csökkenö mértékben - az esetek 13%-ában fordult elö. A végsö értékelésböl
kimaradt 4 beteg kiesésének nem mellékhatás, hanem az elégtelen együttmüködési
készség (noncompliance) volt az oka. Az eredmények alapján megállapítható, hogy az
orlistat eredményesen és kellö biztonsággal alkalmazható szer az elhízás
kezelésében.
Kulcsszavak: elhízás,
orlistat, zsírszéklet, cardiovascularis rizikófaktorok
The efficacy and
tolerability of orlistat (Xenical R ) in the treatment of patients with
abdominal type obesity
Summary
A 500 Kcal less
than the daily required energy containing diet and 360 mg orlistat (Xenical R , Roche) t.i.d. during a 3 months long
slimming procedure on 60 patients with abdominal type obesity was applied in an open
outpatient study. 56 patients completed all investigations. An average of 5.4 kg weight
loss (5.8% of the mean initial weight) and a 6.1 cm decrease in the waist circumference
could be reached at the end of the follow-up. A significant decrease of the serum total-
and LDL-cholesterol, of the ApoB and the Lp(a) content as well as of the fasting blood
sugar level and the so called atherogenic index could also be documented. Among the side
effects diarrhoe and oily stool were the most common. Different degrees of incontinence -
in decreasing manner throughout the study - could be observed in 13% of the participants.
The cause of the 4 dropouts was the noncomplience and not any kind of side effects or
intolerance. Based on these experiences it can be concluded, that orlistat is an effective
and safe tool in the treatment of obesity.
Keywords: obesity, orlistat, fatty stool,
cardiovascular risk
Az atherosclerosis rizikófaktorainak
befolyásolásában világszerte az elhízással kapcsolatban született a legkevesebb
eredmény, söt, a hyper- és dyslipidaemiát, illetve a hypertoniát illetöen észlelt
kedvezö változásokkal ellentétben az elhízás gyakorisága az utolsó évtizedben
10-15%-kal nött.1 Az eltérések egyik okaként az is
felmerült, hogy kezelésében nem álltak rendelkezésre hatékony gyógyszerek. Ezért
is füztek nagy reményt egy, az eddigiektöl teljesen eltérö hatásmechanizmusú
szelektív lipáz-inhibitorhoz, a zsírfelszívódást gátló orlistathoz, amely
hazánkban 1999-ben Xenical R (Roche) néven került forgalomba.
Nemzetközi, multicentrikus vizsgálatok kedvezö tapasztalatai alapján indokoltnak
látszott hazai betegeken való kipróbálása is.
Vizsgálatunk célja a Xenical R hatékonyságának és
tolerálhatóságának ellenörzése volt egy három hónapos, nyílt, egykarú,
longitudinális vizsgálat keretében.
Betegek és
módszerek
A vizsgálatot két anyagcsere profilú
fövárosi kórház belosztályainak ambuláns betegein végeztük. A vizsgálatban 60 18
és 60 év közötti túlsúlyos és elhízott,2 mindkét nemü beteg vett részt,
akik elözetes tájékoztatás után beleegyezö nyilatkozatot írtak alá. A vizsgálati
protokollt a két kórház Klinikofarmakológiai és Kutatásetikai Bizottsága elfogadta
és a vizsgálatot engedélyezte. A betegeknek abdominalis típusú elhízásuk volt, ezt
bizonyító kritériumnak tekintettük férfiaknál a 0,9 feletti derék/csípö körfogat
hányadost és/vagy a 94 cm-es vagy nagyobb derékkörfogatot, nöknél a 0,8 feletti
hányadost és/vagy a 80 cm-es, illetve afeletti derékkörfogatot.3
Az általános kizáró okok mellett nem
kerültek be a vizsgálatba azok, akiknél ellenjavallt volt a Xenical R adása; az utóbbi egy hónap során
más gyógyszervizsgálatokban vettek részt; inzulinnal vagy orális antidiabeticummal
kezelt diabetesük volt; antilipaemiás vagy anticoagulans kezelésben részesültek;
akiknél a szérum éhomi triglyceridszintje nagyobb volt 5,6 mmol/l-nél, illetve szérum
creatinin értékük meghaladta a 150 ?mol/l-t; az utóbbi három hónapon belül
myocardialis infarctuson estek át, akut szívritmuszavar miatt kezelés alatt álltak,
vagy egyéb súlyos szervi/szervrendszeri károsodások (pl. manifeszt cardialis
decompensatio, súlyos máj- és vesebetegség, cholestasis, csontrendszeri betegségek)
álltak fenn. Kizáró ok volt a terhesség, a szoptatás, a csökkent mentális funkció,
a várhatóan rossz compliance, a krónikus alkoholizmus és a korlátozott
cselekvöképesség is.
A fenti szempontok alapján a két
centrumban 2x30, összesen 60 föt válogattunk be, 47 nöt és 13 férfit. A betegek
átlagos életkora 45,4 év, átlagos testsúlya 93,7 kg (a férfiaké 106,5 kg, a nöké
90,1 kg), átlagos test-tömeg indexe (BMI) 32,7 kg/m 2, átlagos derékkörfogata 114
(férfiak), illetve 98 cm (nök) volt. A vizsgálatot 56 beteg fejezte be, négyen
elégtelen compliance, diétatartási nehézségek miatt estek ki.
A vizsgálat
menete
A vizsgálatba vonást megelözöen (VS : screening) minden beteg részletes
kivizsgáláson esett át, amelynek során kizártuk az elhízás esetleges egyéb okát,
ellenöriztük az anyagcserestátust és a részvételt akadályozó okok, illetve
állapotok hiányát. Ezt követöen személyre bontva meghatároztuk az alapanyagcserét
és Owen képlete alapján az individuális energiaszükségletet.4 Az alapanyagcserét férfiaknál a
900 + 10 x a testsúlykg, nöknél a 700 + 7x a testsúlykg képlet alapján
számítottuk, majd az így kapott értéknek egy tapasztalati faktorral való szorzata
adta meg a napi energiaszükségletet. A szorzófaktor mérsékelt életmód esetén 1,2,
közepesen aktív életvitel mellett 1,4, nehéz fizikai munka esetén 1,8 volt. A napi
energiaszükségletnél 500 Kcal-val kevesebbet tartalmazó diéta volt az étrendi
kezelés alapja, de az engedélyezett energiatartalom nem haladhatta meg nöknél az 1500,
férfiaknál a 2000 Kcal/nap értéket.
Kéthetes, a fentiek szerinti diétával
történö bevezetö szakasz után indult a vizsgálat (V0 ). A diétát folytatva a betegek a
kezelés kiegészítéseként napi 3x120 mg Xenical R -t is kaptak, amelyet tetszés szerint
étkezés elött, alatt vagy egy órával azt követöen kellett bevenniük. A kezelés
indulásakor (V0 ) részletes laboratóriumi
ellenörzés is történt, részben rutin paraméterek, részben az értékelés
speciális szempontjait képezö, elöre meghatározott mutatók (cholesterin, LDL-,
HDL-cholesterin, apolipoprotein-B [ApoB], lipoprotein [Lp]/a/, fibrinogén, húgysav)
körében. Az össz- és a HDL-cholesterin-szint hányadosából atherogen indexet
számoltunk. 75 gramm glukózzal orális glukóztolerancia-meghatározást (OGTT)
végeztünk a 0. és a 120. percben vett minta vércukor- és szérum inzulin tartalmának
meghatározásával.
Minden résztvevö "önértékelö
füzetet" kapott, amelybe naponta feljegyezték az esetleges mellékhatásokat, illetve
a gyógyszer bevételének megtörténtét és idöpontját. A betegeket 6 hétre
elegendö gyógyszerrel láttuk el, és az együttmüködési készség kontrolljaként
ellenörzéseik alkalmával megszámoltuk az általuk visszahozott dobozokban lévö
tabletták számát. A gyógyszerszedés megkezdését követöen két héttel (V1 ) fizikális vizsgálatot
végeztünk, és rögzítettük, illetve értékeltük esetleges panaszaikat, az észlelt
mellékhatásokat. Hasonló ellenörzést végeztünk a 6. héten is (V2 ), az alapvetö antropometriai és a
lipidparaméterek ismételt meghatározásával. A követés a 12. hét végén
fejezödött be (V3 ), amikor megismételtük a V0 idöpontban végzett laboratóriumi
vizsgálatokat és antropometriai méréseket, és kiértékeltük az önértékelö
füzeteket. A betegek a gyógyszert további három hónapig szedték, akkor már szoros
ellenörzés nélkül.
A laboratóriumi meghatározásokat a Szent
Imre Kórház Központi Laboratóriuma végezte, az ott használt rutin analitikai
metodikák alkalmazásával. A szérum inzulinszintjének mérése immunológiai
módszerrel (DPC, Immulyte, USA, normális tartomány 1,5-13,6 ?U/ml) történt. Az
adatok statisztikai feldolgozásához párosított t-próbát, illetve ún.
nem-paraméteres Wilcoxon-tesztet használtunk.
Eredmények
A bevezetö kéthetes diétás periódus
alatt (VS -V0 ) a testsúly átlagosan 1,03 kg-mal,
a BMI 0,36-al csökkent. A kiértékelt 56 beteg testsúlyátlaga a gyógyszerszedés
kezdetekor 92,07?15,6 kg volt. 3 hónap múlva az átlagos érték 86,66?14,6 kg-ra
csökkent, az elért testsúlycsökkenés három hónap alatt tehát 5,4 kg, a kiindulási
súly 5,8%-a volt. A változás szignifikáns mértékü (p<0,05). A betegek 50%-a 5
kg-nál többet fogyott, illetve 55%-a 5%-nál többet veszített a súlyából. A három
hónapos kezelés alatt az átlagos BMI-változás -1,9 kg/m 2 volt (a BMI 32,7?4,8-ról 30,8?4,7
kg/m 2 -re csök-kent). Az átlagos
derékkörfogat-változás -6,1 cm, azaz a kiindulási 100,3?12,4 cm-röl 94,2?10,3
cm-re csökkent. Ez a férfiaknál a nökével szemben nagyobb mértékü volt, de
mindkét nemben szignifikánsnak bizonyult (p<0,05).
A laboratóriumi leletek változását a
kiindulási és a három hónapi Xenical R -szedést követöen kapott
eredmények alapján értékeltük (1., 2., 3. és 4. ábra). Látható, hogy az
össz- és az LDL-cholesterin-szint, az atherogen index, az ApoB- és az Lp(a)-szint
szignifikáns mértékben (a p értékeket lásd a megfelelö ábráknál feltüntetve)
csökkent
1. ábra: A cholesterin-, az LDL-cholesterin-szint és az atherogen index alakulása
2. ábra: Az ApoB, a triglycerid és a HDLcholesterin szintjének változása
3. ábra: Az éhomi vércukorszint és a szérum fibrinogéntartalmának alakulása
4. ábra: Az Lp(a) szintjének alakulása
Szignifikáns mértékben csökkent az
éhomi vércukorszint is (3. ábra). Az éhomi inzulinszintátlagok a V0 : 13,2?8,68 ?U/ml-röl a V3 idöpontra 12,3?7,65 ?U/ml-re
változtak, ami nem szignifikáns mértékü. Nem ért el statisztikailag értékelhetö
mértéket a postprandialis inzulinszintek változása sem (V0 : 38,2?25,5, V3 : 34,7?30,1 ?U/ml). Külön
értékeltük a hyperinsulinaemia elöfordulási gyakoriságát a vizsgálatban részt
vevök körében a vizsgálat kezdetén és ennek esetleges változását az ellenörzés
befejezésekor. Hyperinsulinaemiát bizonyító eltérésnek tekintettük, ha az éhgyomri
inzulinszint >15, vagy az OGTT 2 órás mintájának inzulintartalma >50 ?U/ml
értékü volt.5 A fenti kritériumok alapján a
betegek 39%-ában lehetett hyperinsulinaemia fennállását igazolni a vizsgálat
kezdetén és 36%-ukban annak befejezésekor.
A mellékhatások elöfordulását az
elsö, második és harmadik napon belül, a 41-töl a 83. napig és az egész vizsgálat
alatt együttvéve összegeztük. A gastrointestinalis mellékhatások voltak a
leggyakoribbak: a többszöri, sürgetöbb vagy olajos széklet, hasmenés, ezek legalább
egyszer az elsö három napban 31,6%-ban, a 6. és 12. hét között 30,9%-ban fordultak
elö. Az egész vizsgálat alatt a betegek 67,2%-a észlelte legalább egyszer a felsorolt
mellékhatások valamelyikét.
A székletvisszatartási zavarok ("flatus
with discharge") legalább egyszer az elsö három nap alatt 15,8%-ban, a 41. és a 83.
nap között 12,8%-ban fordultak elö. Ebböl súlyosnak minösített az elsö három
napban 6%-ban fordult elö, míg a 41. és 83. nap között ilyen már nem jelentkezett.
Enyhébb gastrointestinalis panaszok -
puffadás, flatulencia - az elsö három napon 7, a 41-83. napon 1,8%-ban fordultak
elö. Hányingert, hányást 7%-ban észleltünk. A nem gastrointestinalis panaszok
közül a fejfájás volt a leggyakoribb, ez 38%-ban, egyéb tünet 20%-ban fordult elö.
Megbeszélés
A lipázinhibitor orlistat (Xenical R ) alkalmazása során a táplálékkal
elfogyasztott zsírok mintegy 30%-a távozik a széklettel, ami több száz Kcal
energiafelvétel-csökkenést jelent. Ez kombinálva egy 1200-1800 Kcal-ás diétával,
jelentös fogyáshoz vezethet. Vizsgálatunkban 3 hónap alatt átlagosan 5,4 kg-os
testsúlycsökkenés következett be. Az orlistattal eddig már igen nagyszámú, mintegy
10 000 elhízotton történt vizsgálat. Hasonló diéta és dózis mellett az 1-2 éves
nagy vizsgálatokban az egy év alatt elért és fenntartott 6,3-8,7-10,3 kg-os
testsúlycsökkenések 6,7,8
mintegy kétharmadát,
5-6-7 kg-ot a betegek az elsö három hónapban érték el, és általában 6 hónap
után már csak a súly megtartása volt tapasztalható. Ezek az eredmények a mindennapi
gyakorlatban gyógyszer nélkül alig érhetök el. Figyelemre méltó Pearson felmérése
9 száz, kórházban elindított 6
hónapos gyógyszer nélküli fogyókúra sorsáról. A betegek fele (!) abbahagyta
menetközben a fogyókúrát, és a végig diétázóknál is csak 28% érte el az
elvárható eredményt. Nagyon meg kell tehát becsülni az egy évig fenntartható 10%-os
testsúlycsökkenést, amely ráadásul a felmérések szerint a metabolikus
rizikófaktorok, a vérnyomás, a lipid- és vércukor-értékek normalizálódásához is
vezethet, ezért jelenleg a 10%-os testsúlycsökkenést tartják fogyókúrák
célértékének az obesitologiában. Különösen értékes, ha - mint vizsgálatunkban
is - ez dominálóan a derékkörfogat csökkenésével valósul meg.
A lipidszintek csökkenése részben a
testsúly-csökkenéssel is magyarázható, de ne felejtsük el, hogy az orlistat nemcsak
az energiabevitelt, hanem szelektíven a zsírbevitelt is csökkenti, így nem véletlen
az össz- és az LDL-cholesterin, illetve az ApoB mennyiségének szignifikáns
csökkenése. Meglepö pozitívum az igen nehezen befolyásolható atherogen Lp(a)-szint
szignifikáns mértékü csökkenése vizsgálatunkban. A kis betegszám nem tesz
lehetövé komolyabb következtetést, bár meg kell jegyezni, hogy a 15 európai
centrumban Sjötröm és mtsai 8 által 743 betegen folytatott
vizsgálatban két év után az Lp(a)-szint ugyancsak szignifikáns mértékben csökkent.
A metabolikus szindróma más komponensei
csak a vizsgálatba vontak egy részében voltak megerösíthetök. Hyperinsulinaemia az
esetek felében volt kimutatható. Az 5,4 kg-os testsúlycsökkenés nem volt elég ennek
szignifikáns mértékü csökkenéséhez. Az európai multicentrikus vizsgálatban a 10,3
kg-os fogyás mellett az éhomi inzulinszintek átlaga egy év alatt 30%-kal,
szignifikáns mértékben csökkent.
Az elhízás gyógyszeres kezelésének
kulcskérdése a tolerabilitás és a mellékhatások. A fél évszázadig tartó
próbálkozások a központi idegrendszert izgató, mellékhatásokkal terhes
amphetamin-származékokkal, majd a 90-es években a fenfluraminnal - amelynél
váratlanul pulmonalis hypertensio és valvulopathiás szövödmények is elöfordultak
-, óvatosságra intenek. A fenfluramin forgalomból való kivonása után két évig
lényegében gyógyszer nélkül maradtunk. 1999-ben az orlistat, majd a noradrenerg és
szerotoninerg hatású sibutramin megjelenése új reményeket keltett, de csak a
mellékhatások szoros kontrollja mellett. Az orlistattól, miután nem szívódik fel,
nem várható centrális mellékhatás, de fontos tényezö, hogy a zsírok széklettel
való távozása során keletkeznek-e kellemetlenségek. Vizsgálatunkban látható, hogy
a gyakoribb székelés, a sürgetöbb vagy olajos széklet meglehetösen gyakori,
mondhatnánk azt is, hogy az orlistatnak maga a hatása a mellékhatása is. Ugyanakkor
mellékhatások miatt egyetlen beteg sem vált ki a vizsgálatból. Kellemetlenebb a
"flatus with discharge" jelenség, amely az elsö napokban 16, késöbb 13%-ban
fordult elö. Ez elsösorban akkor jelentkezik, ha a betegek több zsírt fogyasztanak,
ami esetenként elöfordult. A betegek diétás compliance-a az önértékelö füzet
tanúsága szerint 76,7% volt (a gyógyszerszedési compliance 83,3%). A betegek tehát a
mellékhatások elkerülése érdekében bizonyos fokig rákényszerülnek a diéta
betartására.
A nemzetközi vizsgálatok szerint -
saját tapasztalatainkkal egyezöen - a Xenical R jelentös segítség lehet az
elhízás kezelésében.10
Alkalmazási területe
elsösorban a 30-as BMI feletti értékkel rendelkezö elhízottak kezelése, vagy azok a
27-es BMI felettiek, akiknél más rizikófaktorok is jelen vannak. Coronariabetegség
esetén már 25-ös BMI felett is szóba jön az orvosi ellenörzés mellett történö
gyógyszeres kezelés.
Köszönetnyilvánítás
A vizsgálatban való közremüködésért
a szerzök köszönetet mondanak Dr. Fényes Mártának, Dr. Gáspár Katalinnak, Dr.
Rozmanith Eszternek, Dr. Debreczeni Lórándnak, Dr. Kemény Sándornak és Kovácsay
Istvánnénak.
IRODALOM
1. Seidell, JC: Epidemiology:
definition and classification of
2. Valdez, R,
González-Villalpando, C, Mitchell, BD, Haffner,
3. Lean, MEJ: Obesity
as a health problem. Obesity Matters 1: 10-12, 1999.
4. Owen, OE,
Karle, E, Owen, RS: A reappraisal of caloric
5. Suba I, Halmos
T, Kautzky L: Az egyes vizsgálati
6. Hollander, AP,
Elbein, SC, Hirsch, B, Keley, D, McGill, J,
7. Davidson, MH,
Hauptman, J, DiGirolamo, M, Foreyt, JP,
8. Sjöström, L,
Rissanen, A, Andersen, T, Boldrin, M, Golay,
9. Pearson, GC,
de Looy, AE, Webster, J: Analysis of the
10. Pados Gy,
Audikovszky M: Új lehetöség az elhízás